zložky medzi molekulami integrínu počas pripojenia trofoblastu k epitelu maternice.

4.2.5. Fáza invázie

IN V tretej fáze trofoblast odsunie epitelové bunky od seba a dostane sa do kontaktu s bazálnou membránou. V tomto čase sa vytvárajú trofoblastové enzýmové systémy a začína sa invázia, počas ktorej dochádza k interakcii s prvkami medzibunkovej matrice a mení sa integrínový vzor na povrchu STB. Po dosiahnutí bazálnej membrány epitelu maternice teda trofoblast exprimuje integríny α6β4, ktoré ho ukotvia na laminín bazálnej membrány a indukujú sekréciu enzýmov, ktoré ho ničia. Potom sa dosiahne kontakt s endometriálnou strómou; súčasne dochádza k expresii ďalších integrínov, ktoré trofoblast ukotvia už v stróme endometria s proteínmi osteopontín, trombospondín a iné, indukujú sekréciu ďalších enzýmov, ktoré ničia strómu spojivového tkaniva a tým zabezpečujú ďalší prienik do endometria.

Ryža. 4.5. Implantačná schéma (podľa K. L. Moora, 1998):

Adhézna fáza: A - 6. deň embryogenézy; B - 7. deň embryogenézy. Fáza invázie: B - 8. deň embryogenézy; D - 9. deň embryogenézy

Spolu s molekulárnymi mechanizmami, ktoré podporujú adhéziu, existujú informácie o niektorých prirodzených antiadhéznych mechanizmoch. Keď sa teda embryo pripojí k povrchu epitelu, stretne sa s glykokalyxom. Zložkou tejto vrstvy je MUC-1 - membránový mucín. Je prítomný na CF a mihalniciach povrchového epitelu endometria. Jeho maximálna koncentrácia sa pozoruje od 21 do 27 dní cyklu.

Funkcia sekrečnej formy MUC-1 v sekrécii môže hrať úlohu bariéry napríklad pre mikroorganizmy a môže byť zložkou tekutého prostredia implantovaného embrya. Pri vysokých koncentráciách MUC-1 inhibuje bunkovú adhéziu, a tým aj interakciu embrya s adhéznymi molekulami prítomnými na apikálnom epiteli matky počas implantácie.

MUC-1 môže regulovať začiatok implantačného okna a byť zodpovedný za následné zníženie citlivosti maternice. Pravda, u ľudí je počas 1. týždňa po ovulácii koncentrácia MUC-1 vysoká. Zdá sa, že malá oblasť nízkej expresie môže určiť miesto implantácie. Je možné, že MUC-1 nesie glykány rozpoznané embryom a avidita vzťahu trofoblast-epitel môže byť znížená jeho prítomnosťou, čo umožňuje adhéziu po migrácii embrya pozdĺž epitelového listu.

Takže počas procesu implantácie STB vylučuje proteolytické enzýmy, ktoré ničia epitel, potom spojivové tkanivo (obr. 4.5C, D) a steny ciev sliznice maternice, čo zabezpečuje zavedenie plodu do hĺbky. vrstvy spojivového tkaniva a výživy zo zničených deciduálnych buniek. Trofoblast tvorí výrastky -

primárne klky, ktoré zväčšujú plochu kontaktu trofoblastu so sliznicou maternice a následne vytvárajú medzery naplnené materskou krvou. Ak sa počatie do 7. dňa živilo vlastnými produktmi a potením cez oplodňovaciu membránu sekrécie vajíčkovodov (autotrofná výživa), tak od 7. dňa do konca 2. týždňa vývoja bude trofoblast dodávať živiny od r. zničené materské tkanivá k bunkám embryoblastu (histiotrofný typ výživy).

Accumbens placenta. Implantácia blastocysty do spodných segmentov maternice pri vnútornom ústí vedie k vytvoreniu priľahlej placenty, ktorá ústie čiastočne alebo úplne uzatvára. Vznik takejto placenty je zvyčajne sprevádzaný krvácaním v dôsledku abrupcie pred alebo počas pôrodu.

Ektopická implantácia. 95–97 % mimomaternicových tehotenstiev sa nachádza vo vajíčkovode (ampula alebo isthmus) a vyskytuje sa v 1:80 až 1:250 tehotenstvách v závislosti od socioekonomickej úrovne populácie. Najčastejšie sa mimomaternicové tehotenstvo vyskytuje u žien nad 35 rokov au tých, ktoré trpia chronickými zápalovými ochoreniami pohlavných orgánov, avšak žiadna žena nie je voči takejto patológii imúnna (obr. 4.6).

Ženy s tubulárnym tehotenstvom nepociťujú menštruačné krvácanie ako pri normálnom tehotenstve. Zároveň môže pociťovať bolesti brucha v dôsledku natiahnutia hadičky s ožarovaním do oblasti panvy a krvácania. Pri mimomaternicovom tehotenstve sa zaznamenávajú nižšie hladiny hCG a ak sa test vykoná včas, môže byť falošne negatívny. Intravaginálny ultrazvuk pomáha pri včasnej diagnostike mimomaternicového tehotenstva.

Ryža. 4.6. Miesta možnej implantácie počas mimomaternicového tehotenstva

(podľa K. L. Moora, 1998):

A. A–F - implantácia do rôznych častí vajcovodu; G - implantácia

do mezentéria čreva; N - implantácia do vaječníka; X - oblasť normálnej implantácie. B. Implantácia do dutiny konečníka

Existuje niekoľko príčin tubárneho tehotenstva. Všetky sú vzájomne prepojené s faktormi, ktoré narúšajú alebo interferujú s transportom zygoty, napríklad zúžením alebo zablokovaním trubice v dôsledku zápalových ochorení v panvovej oblasti. Rúra

tehotenstvo končí prasknutím vajcovodu a krvácaním do oblasti panvy počas prvých 8 týždňov tehotenstva, čo vedie k úmrtiu embrya a ohrozuje život matky. Postihnutá trubica a embryo sa okamžite odstránia.

Keď sa blastocysta implantuje do isthmu vajcovodu, trubica praskne skôr, pretože táto najužšia časť je zle roztiahnuteľná. Potrat v tejto oblasti má za následok masívnejšie krvácanie v dôsledku bohatých anastomóz medzi ovariálnymi a maternicovými cievami v tejto oblasti. Keď sa blastocysta implantuje do intramurálnej časti vajcovodu, je možný dlhší vývoj. Keď sa však takéto tehotenstvo preruší, krvácanie môže byť hojné.

Blastocysta implantovaná do ampulky alebo fimbrie vajcovodu sa zvyčajne zatlačí do dutiny maternice, kde sa implantuje do rekturetrálneho vaku. Abdominálne tehotenstvo je vážny stav, pretože placenta susedí s brušnými orgánmi a môže ľahko spôsobiť intraperitoneálne krvácanie. Hlavnou príčinou úmrtnosti matiek pri mimomaternicovom tehotenstve je krvácanie a mimomaternicové peritoneálne tehotenstvo zvyšuje úmrtnosť 90-krát v porovnaní s vnútromaternicovým tehotenstvom a 7-krát v porovnaní s tubálnym tehotenstvom. Vo veľmi zriedkavých prípadoch embryo spontánne zomrie bez toho, aby bolo zistené; v takýchto prípadoch kalcifikuje a vytvára „kôstkové ovocie“ alebo litopédiu.

Cervikálne tehotenstvá sú zriedkavé a niektoré z týchto tehotenstiev nie sú zistené, pretože spontánne potraty sa vyskytujú v počiatočných štádiách. V ostatných prípadoch implantácia vedie k hlbokému prieniku (do svalovej partie), krvácaniu, po ktorom nasleduje operácia – hysterektómia (odstránenie maternice).

Implantácia plodu do vaječníka, iných brušných orgánov alebo mezentéria a krvácanie z miest patologickej implantácie spôsobuje veľmi silnú bolesť. Väčšina z týchto prípadov je diagnostikovaná počas ultrazvuku.

Súčasne vo vnútri a mimomaternicové tehotenstvo vyskytujú s frekvenciou 1:7000 tehotenstiev. V tomto prípade je mimomaternicové tehotenstvo maskované tehotenstvom maternice, končí ruptúrou a je chirurgicky odstránené bez ovplyvnenia tehotenstva maternice.

V priebehu 7–8 dní po oplodnení je plod úplne ponorený do sliznice maternice. Po úplnom ponorení sa defekt v endometriu najskôr vyplní zrazenou krvou, potom prerastie väzivom a do 12.–13. dňa sa prekryje epitelom. Konceptus sa zdá byť úplne ponorený do endometria. V mieste ponorenia sa deciduálna reakcia zosilní: okrem akumulácie glykogénu a lipidov poskytujú deciduálne bunky spojivového tkaniva vytvorenie imunologicky privilegovanej oblasti pre plod.

Imunitné reakcie v mieste implantácie. Conceptus nesie ako materské, tak aj

otcovská genetická informácia. V prvých týždňoch tehotenstva sa v decidua nachádzajú imunokompetentné bunky, medzi nimi 80 % prirodzených zabíjačských NK buniek, 10 % T-lymfocytov a 10 % makrofágov. Čo chráni plod pred imunitnými silami tela matky? STB, hoci prichádza do priameho kontaktu s materskou krvou, má málo histokompatibilných antigénov (MHC), a preto nespôsobuje odpoveď. Ale vvCTB má na svojom povrchu MHC-I. Tieto antigény

a aktivovať T lymfocyty a NK bunky, čo predstavuje potenciálnu aktiváciu imunitného útoku. Ochrana konceptu je zabezpečená nasledujúcimi mechanizmami:

− jedinečná nepolymorfná povaha antigénov MHC-I exprimovaný na CTB, čo spôsobuje, že tieto antigény sú slabo rozpoznávané NK, čím sa znižuje ich zabíjačská funkcia;

− trofoblast exprimuje na povrchu bunky proteíny regulujúce komplement, ktoré poskytujú ochranu pred útokom spojeným s komplementom a navyše majú lytickú aktivitu proti prirodzeným zabíjačským bunkám a T-pomocníkom;

− deciduálne bunky produkujú imunosupresívne molekuly, ako je prostaglandín E 2, ktoré zabraňujú aktivácii T lymfocytov a NK v decidua. Predpokladá sa, že aspoň niektoré z deciduálnych buniek sú monocytového pôvodu;

− Granulárne bunky a makrofágy decidua majú supresorovú aktivitu vo vzťahu k materským lymfocytom; granulocyty majú okrem toho aj vražednú aktivitu zameranú na blokovanie invázie trofoblastov;

− Určitú úlohu v imunitnej obrane zohráva fibrinoid, amorfná oxyfilná hmota, ktorá sa tvorí na hranici trofoblastu a deciduálneho tkaniva.

Deciduálne bunky a hormóny. Ukázalo sa, že na konci luteálnej fázy začínajú deciduálne bunky syntézu prolaktínu, ktorá sa počas implantácie stáva intenzívnejšou. Okrem toho, že prolaktín deciduálnych buniek sa podieľa na regulácii objemu plodovej vody a metabolizmu voda-soľ plodu, aktívne sa podieľa na implantácii a udržiavaní skoré tehotenstvo.

Okrem vývoja deciduálnych buniek invázia trofoblastov premieňa špirálové tepny na cievy s nízkym odporom, čo zabezpečuje nepretržitý prietok krvi v mieste implantácie. Stojí za zmienku, že počas skorého tehotenstva dochádza k ontogenéze pri nízkej hladine kyslíka, čo sa podobá prostrediu, v ktorom sa objavili a vyvinuli prvé organizmy.

Spontánne potraty skorých embryí . Potrat je ukončenie tehotenstva pred 20. týždňom. Väčšina potratov, ku ktorým dôjde v prvých 3 týždňoch, je spontánna (spontánna). Sporadické a opakujúce sa spontánne potraty sú dva hlavné gynekologické problémy. Frekvencia skorých potratov je ťažké určiť, pretože k nim dochádza vtedy, keď si žena ešte neuvedomuje svoje tehotenstvo. Môžu sa zamieňať s neskorou menštruáciou.

Štúdia väčšiny skorých spontánnych potratov ukázala, že ide o anomálne koncepty. Niektoré štúdie založené na štúdiu skorých embryí získaných od žien s preukázaným chemickým tehotenstvom ukázali, že tretina z nich je taká abnormálna, že by sa ďalej nevyvíjali po 2. týždni. Zistilo sa, že zo 70–75 % implantovaných blastocyst iba 58 % prežije do konca 2. týždňa; 10% konceptov z toho posledná skupina abnormálne a spontánne prerušia svoj vývoj o týždeň alebo o niečo neskôr. Frekvencia chromozomálnych abnormalít pri skorých spontánnych potratoch je asi 60 %. Včasná likvidácia takýchto konceptov je prirodzeným skríningom, ktorý vykonáva samotná príroda; bez takéhoto prirodzeného výberu by sa namiesto 2–3 % detí s vrodenými chybami narodilo 12 %.

Symptómy

Interval medzi koncom tehotenstva a prvým prejavom trofoblastickej choroby sa značne líši. Trvanie latentného obdobia je spravidla 6-12 mesiacov, častejšie - 3 mesiace. Existujú prípady veľmi dlhého latentného obdobia - 10-20 rokov.

Treba poznamenať, že neexistuje jediný príznak, ktorý by bol pre choriový karcinóm patogénny. Viac-menej jasné klinické príznaky sa pozorujú iba vtedy, ak sa primárny uzol chorionického karcinómu nachádza v maternici a komunikuje s jej dutinou.

Prevládajúcim príznakom u pacientov s trofoblastickým ochorením je krvácanie z pohlavného traktu rôzneho typu. V mnohých prípadoch je tento príznak aj prvým prejavom ochorenia.

Charakter krvavého výtoku:
- mierny s intervalmi svetla rôzneho trvania;
- bohaté na svetelné intervaly rôzneho trvania;
- dlhodobé, približne rovnakej intenzity;
- rôzna intenzita („mazanie“), postupne sa zvyšuje;
- náhle intenzívne krvácanie.

Krvácanie vyžadujúce zásah najčastejšie neustáva po prvej kyretáži a vzniká potreba opakovanej manipulácie. Recidíva krvácania, ako aj nutnosť opakovaných kyretáží je charakteristickým znakom anamnézy pacientov s trofoblastickým ochorením.

Načasovanie nástupu krvácania vo vzťahu k výsledku predchádzajúceho tehotenstva alebo menštruácie sa tiež líši:
- bezprostredne alebo krátko po pôrode, potrate alebo hydatidiformnej mole;
- súčasne s menštruáciou;
- po rôznych obdobiach oneskorenej menštruácie;
- v medzimenštruačnom období;
- v menopauze.

Nerovnaký charakter krvácania a čas jeho vzniku sa vysvetľuje odlišnou lokalizáciou nádorových uzlín (choriový karcinóm) v dutine maternice.

Spolu s krvavým výtokom alebo v intervaloch medzi nimi možno u mnohých pacientov pozorovať výtok inej povahy - serózny, hnisavý, niekedy s nepríjemný zápach. Je to spôsobené nekrotizáciou, rozpadom a infekciou nádorových uzlín.

Dlhotrvajúce, opakované krvácanie, často sprevádzané výraznou stratou krvi, ako aj intoxikácia organizmu produktmi rozpadu nádorových hmôt často vedú k anémii pacienta, niekedy s výrazným znížením hladiny hemoglobínu.

Jedným zo znakov trofoblastickej choroby je nesúlad medzi veľkosťou maternice a očakávaným gestačným vekom. Častejšie (vo viac ako polovici pozorovaní) je veľkosť maternice väčšia ako predpokladaný gestačný vek, v 20 % zodpovedá gestačnému veku a v 16 % je menšia ako predpokladaný gestačný vek.

Dôležitým znakom trofoblastickej choroby je tvorba luteálnych cýst vaječníkov v 50% prípadov. U väčšiny pacientov sú luteálne cysty bilaterálne, dosahujú veľké veľkosti a vypĺňajú celú panvu. Pri hydatidiformnom mole sa počas prvých 2 týždňov môžu objaviť luteálne cysty. Ich prítomnosť je nepriaznivým prognostickým znakom.

Regresia luteálnych cýst je možná do 3 mesiacov po odstránení hydatidiformného krtka.
Bolesť v dolnej časti brucha a dolnej časti chrbta sa vysvetľuje prítomnosťou nádorových hmôt v dutine maternice, najmä keď táto rastie zo stien maternice do seróznej vrstvy. V niektorých prípadoch dochádza k bolesti v dôsledku lokalizácie metastatických nádorových hmôt v parametriách a ich kompresie nervových kmeňov.

Prítomnosť akútnej paroxyzmálnej bolesti brucha možno vysvetliť perforáciou maternice alebo u niektorých pacientok torziou alebo perforáciou luteálnych cýst.

Bolesť môže byť spôsobená aj lokalizáciou metastáz chorionického karcinómu v rôznych orgánoch brušnej dutiny: bolesť v oblasti hrudníka je dôsledkom pľúcnych metastáz, bolesti hlavy sú dôsledkom metastáz v mozgu atď.

S procesom metastáz môžu byť spojené klinické príznaky: komplex symptómov črevnej obštrukcie, črevné krvácanie, kašeľ s krvavým spútom, paréza, kachexia atď.

Zásadná podobnosť klinických prejavov u rôznych trofoblastických nádorov – krvácanie, zväčšenie a mäknutie maternice, prítomnosť luteálnych cýst, schopnosť včasného metastázovania – nám umožňuje považovať hydatidiformnú molu a choriový karcinóm za postupné štádiá jediného patologického procesu.

Metastázy trofoblastických nádorov. Priebeh trofoblastickej choroby je charakterizovaný skorým a intenzívnym metastázovaním, najmä pri chorionickom karcinóme. V niektorých prípadoch sa choroba najprv diagnostikuje na základe detekcie metastáz.

Lokality najčastejšie postihnuté metastázami z trofoblastických nádorov, najmä choriových karcinómov, sú pľúca, vagína (vulva) a mozog. Menej často sú postihnuté pečeň, obličky, slezina a tenké črevo.

Selektívna frekvencia poškodenia určitých orgánov naznačuje, že prevládajúca cesta metastáz trofoblastických nádorov je hematogénna.

Skupina s vysokým rizikom metastáz trofoblastových nádorov zahŕňa pacientov, u ktorých sú identifikované tieto faktory:
- hladina β-hCG v sére je vyššia ako 40 000 mIU/ml;
- choroba trvá dlhšie ako 4 mesiace;
- existujú metastázy do mozgu.

Základom predpokladu, že trofoblastické nádory budú sprevádzané metastázami, sú:
- dlhodobé príznaky ochorenia;
- dlhé latentné obdobie;
- veľká veľkosť maternice;
- opakovaná liečebná a diagnostická kyretáž stien dutiny maternice.

Liečba

Chemoterapia
Od zavedenia antimetabolitov do praxe sa chemoterapia stala hlavnou liečebnou metódou malígnych trofoblastických nádorov.

Indikácie pre chemoterapiu sú nasledovné:
- Histologická diagnostika chorionického karcinómu.
- Prítomnosť metastáz.
- Stabilné alebo zvyšujúce sa hladiny 3-hCG v sére po odstránení hydatidiformného mola.
- Zvýšenie hladiny β-hCG po jeho predbežnom návrate do normálu.

Aktívne chemoterapeutické lieky proti malígnym trofoblastickým ochoreniam sú metotrexát, daktinomycín, alkylačné činidlá, cisplatina a 5-fluóruracil.

Voľba liečebného režimu sa v súčasnosti uskutočňuje s prihliadnutím na riziko vzniku nádorovej rezistencie na chemoterapiu podľa škály WHO.

U pacientov s trofoblastickým ochorením sa rozlišujú 3 stupne rizika vzniku rezistencie: nízke, stredné, vysoké. V závislosti od stupňa rizika sa liečba líši od monochemoterapie po režimy intenzívnej polychemoterapie.

Celkové skóre sa určí súčtom počtu skóre pre každý prognostický znak. Pri celkovom skóre menej ako 5 je riziko vzniku nádorovej rezistencie nízke, so skóre 5-7 - stredné a so skóre 8 a viac - vysoké.

Nemetastatické trofoblastické ochorenie Liečbou voľby je monochemoterapia metotrexátom alebo daktinomycínom. Jedným liekom sa dá vyliečiť 80 až 90 % pacientov, u ostatných je potrebná sekundárna liečba.
Aby sa vytvorili príležitosti na zvýšenie dávky metotrexátu a zníženie toxicity, kyselina listová sa používa spolu s metotrexátom. Metotrexát v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti sa predpisuje intramuskulárne na 1., 3., 5. a 7. deň a kyselina listová v dávke 5 mg/deň sa predpisuje na 2., 4., 6. a 8. deň. Kurzy sa opakujú hneď, ako sa pacient zotaví z predchádzajúceho kurzu.

Metastatické trofoblastické ochorenie Pri trofoblastickom ochorení s nízkym rizikom sa používa rovnaká taktika liečby ako pri nemetastatickom ochorení. V prípadoch vysokého rizika sa najčastejšie používa kombinácia metotrexátu, daktinomycínu a chlorambucilu alebo cyklofosfamidu.

Pre pacientov v štádiách I-II choroby sa odporúča nasledovné.
- Ako prvá línia chemoterapie: metotrexát (20 mg/m2 intravenózne 1 krát za 3 dni); daktinomycín (500 mcg intravenózne každý druhý deň). Liečebné kúry sa opakujú každé 2 týždne.
- Ako druhá línia chemoterapie v prípade rezistencie nádoru na predchádzajúcu liečbu: cisplatina (100 mg/m2 intravenózne kvapkanie s vodnou záťažou a na pozadí antiemetickej liečby - 1. deň); etopozid (150 mg intravenózne 2., 3., 4., 5., 6. deň). Liečebné kúry sa opakujú každé 2 týždne.

Pre pacientov s ochorením v štádiu III-IV sa používa nasledovné:
- cisplatina (100 mg/m2 intravenózne kvapkanie s vodnou záťažou a na pozadí antiemetickej liečby);
- metotrexát (20 mg/m2 intravenózne, raz za 3 dni, až do celkovej dávky 180-200 mg);
- daktinomycín (500 mikrónov intravenózne každý druhý deň);
- vinkristín (1,5 mg intravenózne raz týždenne).

Kurzy sa opakujú každé 2-3 týždne, ak sú kreatinín a neutrofily normálne.

Chemoterapia pokračuje dovtedy, kým hladina 3-HCG v sére neklesne na normálnu úroveň. Potom sa podávajú ďalšie 1-3 cykly. Nedávno sa použila citlivá odpoveď na (3-HCG a tieto dodatočné cykly nemusia byť potrebné u pacientov s nízkym rizikom U pacientov s vysokým rizikom sa odporúča 2-6 dodatočných cyklov chemoterapie.

Chirurgická liečba
Metódy evakuácie hydatidiformného krtka: kyretáž stien dutiny maternice alebo vákuová exkochleácia, v zriedkavých prípadoch - supravaginálna amputácia alebo hysterektómia. Hysterektómia je dôležitou súčasťou liečby trofoblastickej choroby.

Indikácie pre operáciu sú:
- Chemoterapeutická rezistencia alebo toxicita pri chorobe obmedzenej na maternicu.
- Komplikácie ako vaginálne krvácanie, perforácia maternice, infekcia.
- Starší pacienti, ktorí mnohokrát rodili lokálnym procesom.

Liečenie ožiarením
U pacientov s metastázami v pečeni alebo mozgu sa môže počas chemoterapie vyvinúť krvácanie v dôsledku nekrózy nádoru. V takýchto prípadoch je indikované externé ožarovanie v dávke 20 Gy v 10-14 frakciách v kombinácii s polychemoterapiou. Pri ožarovaní na prevenciu alebo zníženie mozgového edému je potrebné vykonať dehydratačnú terapiu.

Nasleduj
Všetci pacienti majú byť monitorovaní mesačne s hladinami hCG monitorovanými minimálne počas prvého roka. Po roku by mali byť vysokorizikoví pacienti vyšetrovaní dvakrát ročne počas 5 rokov a potom každý rok. Hladiny β-CG sa kontrolujú pri každej návšteve.

Optimálne obdobie pre tehotenstvo je najmenej 1 rok po poslednej preventívnej chemoterapii pre pacientky v štádiách I-II ochorenia a 1,5 roka pre pacientky v štádiách III-IV. Možnosť ochrany pred nechceným a predčasným otehotnením pre ženy, ktoré mali trofoblastické ochorenie, je hormonálna antikoncepcia. Súčasne sa reguluje a normalizuje funkcia vaječníkov, narušená v dôsledku choroby a/alebo chemoterapie.

Lieky používané na liečbu trofoblastickej choroby neovplyvňujú komplement chromozómov matky a dieťaťa, čo potvrdzujú výsledky cytogenetických štúdií.

Predpoveď
Chemoterapia dokáže vyliečiť 100 % pacientov s nemetastatickým ochorením a 70 % a viac pacientov s vysokorizikovým ochorením. Choriový karcinóm vaječníkov nereaguje dobre na chemoterapiu a prognóza je takmer vždy zlá.
Prítomnosť metastáz zhoršuje prognózu ochorenia.

Hlavným prognostickým faktorom je dĺžka existencie chorionického karcinómu. Navyše, jeho zvláštnosťou, na rozdiel od mnohých foriem gynekologickej rakoviny, je, že oneskorenie začiatku liečby je vždy chybou lekárov a súvisí s ich nízkou kvalifikáciou.

Patogenéza

Stále zostáva nejasné, či hydatidiformný mol, invazívny hydatidiformný mol a choriový karcinóm sú etiopatogeneticky rovnaké. Po prvé, hydatidiformná mola môže byť považovaná len s určitými obmedzeniami za benígny nádorový proces, hoci prítomnosť hydatidiformnej mole výrazne zvyšuje pravdepodobnosť malígneho choriového karcinómu. Rozdiely medzi hydatidiformnou molou a invazívnou hydatidiformnou molou sú menej významné a sú založené najmä na histologických kritériách a symptómoch absencie alebo prítomnosti známok trofoblastickej invázie do myometria.

Medzitým dlhodobé zachovanie produkcie hCG po odstránení hydatidiformného mola z dutiny maternice naznačuje, že pri absencii morfologických kritérií pre malignitu často choroba, ktorá bola pôvodne považovaná za skutočnú hydatidiformnú molu, nadobúda vlastnosti metastatického choriového karcinómu. . Niektorí vedci sa domnievajú, že v týchto prípadoch dochádza k nezávislému vývoju hydatidiformného krtka a choriového karcinómu, ktorý nebol diagnostikovaný včas. Nie je však možné vylúčiť nádorovú transformáciu v tkanive trofoblastu, ktorá intenzívne proliferuje počas hydatidiformnej moly. Všetky trofoblastické nádory možno teda považovať za jeden etiopatogenetický proces.

Teória vírusovej transformácie trofoblastu pripisuje hlavný význam vírusovej etiológii, najmä počas epidémií chrípky. Rýchly vývoj choriového karcinómu takmer v štádiu zygoty môže byť výsledkom mutácie. Patologicky zmenené vajíčko spôsobuje smrť embrya a proliferáciu plazmatických buniek a Langhansových buniek.

Imunologická teória.Je známe, že tehotenské hormóny (hCG, progesterón, estrogény) majú imunosupresívny účinok. V súlade s tým sa počas tehotenstva pozoruje atrofia týmusovej žľazy, hypoplázia zárodočných centier v lymfatických uzlinách, zníženie počtu lymfocytov cirkulujúcich v periférnej krvi, intenzita bunkovej imunity a blastické transformačné reakcie.

Súčasne počas tehotenstva dochádza k metabolickej predispozícii k rozvoju nádoru. Metabolické stavy spojené so zvýšenou produkciou PL a kortizolu, nevyhnutné pre zabezpečenie energetického metabolizmu matky a plodu, vytvárajú stav imunosupresie, ktorý je charakteristický pre malígny proces.

Vajíčko a plod sa vo vzťahu k matke považujú za transplantáty. Na tieto antigény vzniká v tele ženy imunitná odpoveď a ak prevažuje imunologická reakcia v súvislosti s proliferáciou trofoblastických elementov, tehotenstvo končí potratom. Ak je reakcia spôsobená fetálnymi antigénmi slabšia ako proliferatívne zmeny v trofoblaste, potom nedochádza k imunologickému prerušeniu nevyvíjajúceho sa tehotenstva, ale vzniká hydatidiformná mola.

Enzymatická teória je založená na zvýšení hladiny hyaluronidázy, ktorá ničí cievnu stenu v prípade hydatidiformnej moly 7,2 krát, v prípade chorionického karcinómu - 15,6 krát v porovnaní s normálnou hladinou.

Teória nedostatku bielkovín. Nedostatok bielkovín vedie k nedostatku génov v chromozómoch oplodneného vajíčka.

Klasifikácia

V súlade s najnovšou Medzinárodnou klasifikáciou onkologických chorôb sa trofoblastické novotvary delia na:

• Hydatidiformný krtek (úplný alebo čiastočný).
• Invazívny hydatidiformný krtek.
• Chorionický karcinóm alebo chorionepitelióm.
• Chorionický karcinóm v kombinácii s teratómom alebo embryonálnym karcinómom.
• Malígny trofoblastický teratóm.
• Trofoblastický nádor v mieste placenty.

Podľa klinického priebehu:

• Láskavý.
• Malígne (nemetastatické, metastatické: nízke riziko, vysoké riziko).

Podľa patohistologickej štruktúry:

• Unášanie bublín.
• Invazívny krtek.
• Chorionický karcinóm.

Medzinárodná klasifikácia FIGO, 1992 (Singapur):

• I. štádium - lézia je obmedzená na maternicu, nie sú žiadne metastázy.
• Stupeň II - existujú metastázy v pošve alebo panve.
• Stupeň III - existujú metastázy do pľúc.
• Štádium IV - existujú ďalšie vzdialené metastázy.

Rizikové faktory

Pojem rizikových faktorov vo vzťahu k problému trofoblastickej choroby je nejednoznačný. V problematike trofoblastickej choroby sa uvažuje o niekoľkých rizikových kategóriách.

• Vek: U žien nad 40 rokov je riziko ochorenia 5-krát vyššie ako u žien vo veku 21 až 35 rokov; existuje mierne zvýšenie rizika u žien mladších ako 20 rokov.
• História skorých spontánnych potratov.
• Počet predchádzajúcich tehotenstiev: počet pacientok s trofoblastickými nádormi u multigravidných žien výrazne prevyšuje počet pacientok u prvotehotných žien.
• Geografický región: Častejší vo východných krajinách v porovnaní so západnými krajinami.
• Riziko vzniku chorionického karcinómu je približne 1000-krát vyššie po hydatidiformnom mole ako po normálne tehotenstvo.
• Riziko vzniku invazívnej hydatidiformnej mole je vyššie po kompletnej hydatidiformnej mole.
• Proces metastázovania závisí od trvania latentného obdobia a trvania symptómov ochorenia: čím dlhšie je latentné obdobie a čím dlhšie existujú symptómy ochorenia, tým je pravdepodobnejší výskyt metastáz.

Hydatidiformný krtek

Hydatidiformná mola nie je skutočným nádorom a iba potreba odlíšiť kompletnú molu hydatidiformnú od jej invazívnej formy a chorionického karcinómu diktuje jej zaradenie do skupiny trofoblastických novotvarov.

Hydatidiformná mola je v niektorých prípadoch chromozomálne determinovaný, patologicky zmenený vilózny chorion s hydropickou premenou placenty – mnohé vezikuly rôznych veľkostí, naplnené čírou tekutinou, úplne (kompletná mola) alebo čiastočne (čiastočná mola) nahrádzajú placentárne tkanivo. Histologicky je objem vezikúl zväčšený v dôsledku výrazného opuchu choriových klkov s tvorbou dutín obsahujúcich hlienu podobnú tekutinu v centrálnych častiach niektorých z týchto klkov. Prvky hydatidiformného krtka môžu byť voľne umiestnené v dutine maternice a môžu byť spojené s jej stenou.

Čiastočné krtky majú diferencované zárodočné tkanivo (trofoblast obvyklého dvojradového vzhľadu) a edematózne klky, ale bez trofoblastickej proliferácie.

Nasledujúce morfologické charakteristiky sú charakteristické pre úplný alebo klasický hydatidiformný krtek (najdôležitejšie sú posledné dve):
- výrazný opuch a zvýšené klky;
- zmiznutie krvných ciev;
- epiteliálny kryt klkov chýba alebo podlieha dystrofickým zmenám;
- existujú Kashchenko-Hofbauerove bunky (v hydatidiformnom mole sa nazývajú Khaletskaya-Neumannove bunky);
- proliferácia trofoblastov vystielajúcich klky (obe vrstvy trofoblastu sú zmiešané a sled vrstiev je narušený);
- absencia zárodočného tkaniva.

Kompletný hydatidiformný mol sa vyskytuje v prvom trimestri tehotenstva a embryá v takýchto prípadoch umierajú. Pri čiastočnej hydatidiformnej mole môže gravidita postúpiť až do urgentného pôrodu životaschopného plodu, ale častejšie dochádza k úmrtiu plodu v 14. – 16. týždni alebo k predčasnému pôrodu so smrťou plodu v období pred pôrodom alebo počas pôrodu.

Fragmenty vezikulárnych klkov, spontánne alebo počas evakuácie materského znamienka z dutiny maternice, môžu vstúpiť do žilového riečiska a dostať sa do pľúcnych kapilár, čo spôsobuje akútnu pľúcnu hypertenziu, pľúcny edém a dokonca smrť tehotnej ženy. Regresia vilóznych častíc je možná po odstránení hydatidiformného krtka.

Najzávažnejším výsledkom je vývoj choriového karcinómu zo zvyškov hydatidiformnej moly v 3,8-5% prípadov.

Vzácnym variantom hydatidiformného móla je invazívny hydatidiformný mol (deštrukčný hydatidiformný mol, intravenózna forma hydatidiformného mola, deštruktívny chorioadenóm, penetrujúci mol). Vyskytuje sa približne v 5-6% prípadov. Invazívne krtky sú charakterizované rastmi s patologickým klíčením a rozsiahlou lokálnou inváziou s výraznou trofoblastickou proliferáciou a dobre definovanou vilóznou štruktúrou.

Abnormálne, ostro opuchnuté klky migrujú pozdĺž žilových kolektorov alebo sa šíria po celej hrúbke myometria, niekedy prerastajú do serózneho krytu a dokonca do hrúbky širokého väziva maternice. Choriové klky nevykazujú skutočný malígny rast a steny krvných ciev nerastú. Charakteristická je aj absencia ložísk nekrózy, krvácania a tavenia tkaniva.

Existuje silné presvedčenie, že invazívny krtek by mal byť vždy klasifikovaný ako malígny novotvar, pretože je sprevádzaný deštrukciou tkaniva. Napriek tomu ju mnohí výskumníci považujú za benígnu patológiu alebo preblastomatóznu, iní ju považujú za obmedzenú malígnu formu hydatidiformného krtka, pretože má strómu, postihuje iba maternicu a nemetastazuje.

Na základe stupňa proliferácie trofoblastického epitelu, jeho invazívnych vlastností a klinického priebehu ochorenia by sa hydatidiformný krtek mal rozdeliť do nasledujúcich hlavných skupín.
- Benígna hydatidiformná mola bez známok proliferácie choriového epitelu (jednoduchá hydatidiformná mola), je najbežnejšia.
- „Potenciálne malígny“ hydatidiformný mol s miernou anapláziou trofoblastických proliferujúcich epiteliálnych buniek, zriedkavo metastázujúci.
- „Potenciálne malígny“ invazívny hydatidiformný mol s výraznou proliferáciou a anapláziou chorionického epitelu.

Prechod z hydatidiformného mole na choriový karcinóm sa vyskytuje iba v skupinách II a III, hoci veľká väčšina všetkých troch skupín hydatidiformných molí je benígna.

Histologická forma hydatidiformného krtka nemôže byť kritériom na predpovedanie výsledku ochorenia. Správnejšie je identifikovať niekoľko rizikových faktorov, t.j. rôzne klinické, morfologické a laboratórne ukazovatele, ktoré slúžia ako pozadie premeny hydatidiformného mola na choriový karcinóm:
- vek nad 40 rokov;
- nesúlad medzi veľkosťou maternice a načasovaním tehotenstva;
- prítomnosť luteálnych cýst na vaječníkoch;
- pretrvávajúce zvýšenie titra hCG, ktoré neklesá po evakuácii hydatidiformného mola.

Riziko malígnej transformácie hydatidiformného krtka sa zvyšuje u pacientov, ktorí majú tri alebo viac z týchto príznakov. U takýchto pacientov, ako aj pri recidivujúcich hydatidiformných krtkoch, sa v polovici prípadov pozoruje progresia ochorenia a v prítomnosti menej ako troch príznakov - v tretine.

Chorionický karcinóm

Chorionický karcinóm (syn. chorionepithelioma) je malígna forma trofoblastického ochorenia, ktorá vzniká z choriového epitelu po hydatidiformnej mole (až 40 % prípadov), normálnom potrate (25 %) a pôrode (22,5 %). Boli opísané ojedinelé prípady súčasného vývoja choriového karcinómu a hydatidiformnej moly.

Je zriedkavé a nie vždy súvisí s predchádzajúcim tehotenstvom, prerušeným v rôznych časoch alebo s hydatidiformným krtkom. Chorionický karcinóm, ktorý sa vyskytuje mimo tehotenstva, je klasifikovaný ako teratogénny nádor.

Makroskopicky je nádor tmavá hemoragická masa s ulceráciami. Vyznačuje sa veľmi jemnou konzistenciou a prítomnosťou rozsiahlych oblastí rozkladu.

Tvar nádorového uzla je odlišný a je do značnej miery určený lokalizáciou. Často nie je jeden nádorový uzol, ale dva alebo viac. Veľkosti uzlov sa líšia - od niekoľkých milimetrov až po hlavu dospelého človeka. Nádor nemá kapsulu, hranice nádorového uzla sú nejasné.

Najčastejšou lokalizáciou chorionického karcinómu je telo maternice (v oblasti implantácie vajíčko), zatiaľ čo submukózna lokalizácia sa vyskytuje v 83% prípadov, intramurálna - v 5,6%, subserózna - v 7%. Často sa nachádza v intersticiálnej časti vajcovodov. Choriokarcinóm vaječníkov a vajíčkovodov je zriedkavý - 1-4%. Asi 17 % chorionepiteliómov nie je spojených s maternicou.

Z mimomaternicového tehotenstva je možné vyvinúť choriový karcinóm (2,5 %).
Nádorové hmoty, ktoré prerastajú do tela maternice, môžu vyplniť panvu bez klinických prejavov stlačenia okolitých tkanív, ciev a nervových kmeňov, čo spôsobuje miernu bolesť alebo jej absenciu.

Histologicky je choriový karcinóm charakterizovaný náhodnou proliferáciou trofoblastického tkaniva prerastajúceho do svalu s deštrukciou a koagulačnou nekrózou. Samotný nádor nemá strómu, choriové klky ani cievy. Pozostáva z Langhansových buniek a prvkov syncýtia.

Choriokarcinóm je počas tehotenstva veľmi zriedkavý. Častejšie sa nádor objavuje počas 4-6 mesačného tehotenstva, menej často počas donoseného tehotenstva. Chorionický karcinóm počas tehotenstva zvyčajne vedie k metastatickému poškodeniu rôznych orgánov.

Keď sa choriový karcinóm vyskytne počas tehotenstva, je ťažké rozpoznať novotvar aj v situáciách, keď proces nadobudol rozšírenú formu. Ochorenie nemusí dlho produkovať žiadne príznaky a má zlú prognózu.

Diagnóza chorionického karcinómu zoškrabaním spôsobuje značné ťažkosti a niekedy nie je možná, pretože na mikrosklíčkach často dominujú krvné zrazeniny, nekrotické endometriálne tkanivo a jednotlivé trofoblastické elementy. Vo všetkých prípadoch je povinná štúdia hladín hCG.

Najväčšie ťažkosti vznikajú pri diferenciálnej diagnostike chorionického karcinómu, invazívnej hydatidiformnej moly a trofoblastického tumoru placentárneho miesta, ktoré sa vyznačujú aj aktívnymi invazívnymi procesmi v uteroplacentárnej oblasti. V zložitých diagnostických prípadoch je potrebné brať do úvahy klinické prejavy a histologické znaky škrabancov.

Choriokarcinóm vaječníka vo väčšine prípadov pochádza z elementov placenty a je v mnohom podobný nádoru žĺtkového vaku. Toto je príklad extraembryonálnej diferenciácie malígnych embryonálnych buniek. Väčšina choriových karcinómov vaječníkov sa vyskytuje v kombinácii s inými embryonálnymi bunkovými nádormi, zatiaľ čo čisté choriové karcinómy sa považujú za veľmi zriedkavé.

Histologicky sú podobné bežnejším placentárnym léziám. Ich tkanivo pozostáva zo syncytio- a cytotrofoblastových prvkov s výraznými príznakmi malignity. Nádory sú aktívne produkované hCG.

Okrem vzniku choriového karcinómu z trofoblastu môže v niektorých prípadoch pochádzať zo zárodočných buniek ženských a mužských pohlavných žliaz, ktoré sa nachádzajú na rôznych extragonadálnych miestach: epifýza, mediastinum, pľúca, žalúdok, močový mechúr alebo v tkanivách retroperitoneálny priestor. V týchto veľmi zriedkavých prípadoch nie je možné zistiť žiadnu súvislosť medzi choriovým karcinómom a predchádzajúcim tehotenstvom.

Chorionický karcinóm v kombinácii s teratómom alebo embryonálnym karcinómom

Vyskytuje sa mimo tehotenstva (aj u mužov) z trofoblastických primordií, ktoré sú súčasťou teratogénnych nádorov.

Ovariálny choriový karcinóm sa vyskytuje zriedkavo, zvyčajne v spojení s tekálnymi luteínovými cystami alebo teratómami u netehotných žien. Choriokarcinómy sú extrémne zriedkavé v semenníkoch a mediastíne u mužov.

Malígny trofoblastický teratóm je diagnostikovaný v prípadoch, keď sú syncytio- a cytotrofoblasty súčasťou organoidných teratómov s malígnym rastom trofoblastických alebo iných tkanivových primordií.

Trofoblastický nádor v mieste placenty

Len nedávno začali tento nádor identifikovať ako samostatnú histogenetickú formu u netehotných žien. Nádor je zriedkavý.

Makroskopicky je nádor reprezentovaný polypóznymi hmotami v dutine maternice alebo endofytickým rastom myometria v oblasti tela, menej často - krčka maternice. V krvnom sére žien prevažuje PL nad ľudským choriogonadotropínom, čo môže slúžiť ako jeden zo znakov diferenciálnej diagnostiky tohto ochorenia s choriovým karcinómom.

Trofoblastický nádor v mieste placenty je charakterizovaný intenzívnou inváziou vnútorného cytotrofoblastu do stien tepien, ktoré podliehajú fibrinoidnej náhrade elastomukulárnych komponentov. Krvácanie a nekróza nie sú typické. Nádorové bunky vylučujú PL a len malá časť z nich obsahuje hCG. Cytotrofoblast teda úplne opakuje typické gestačné zmeny v placentárnom lôžku počas normálneho priebehu tehotenstva.

Klinický priebeh nádoru sa vo všeobecnosti hodnotí ako benígny, je však potenciálne metastatický a vyžaduje si urgentnú chirurgickú liečbu – hysterektómiu (bunky trofoblastického nádoru placentárneho lôžka sú necitlivé na chemoterapiu). Frekvencia metastáz je 15%. Najčastejšími miestami metastáz sú vagína, pľúca, pečeň, brušná dutina a mozog.

Diferenciálna diagnostika nádoru v mieste placenty by mala zahŕňať choriový karcinóm, prerastanie v mieste placenty a uzliny v mieste placenty. Je možná kombinácia trofoblastického tumoru v mieste placenty a chorionického karcinómu alebo prechodných foriem.

Prognóza - priaznivý výsledok bol pozorovaný u 85% žien po hysterektómii. Všetky pozorovania plodu sú spojené s vysokou mitotickou aktivitou nádoru - 3-5 mitóz na 10 buniek (v priemere 1-2 mitózy na 10 buniek).

Diagnostika

Na diagnostiku trofoblastickej choroby, anamnézu a gynekologické vyšetrenie.

Zaznamenáva sa cyanóza sliznice vagíny a krčka maternice. Maternica je nerovnomerne zväčšená, obmedzená v pohyblivosti a obsahuje zmäkčené uzliny rôznej veľkosti. Palpácia maternice môže byť bolestivá, čo sa vysvetľuje blízkym umiestnením alebo dokonca klíčením serózneho krytu maternice nádorovými hmotami z jej dutiny. Metastatické ložiská vo vagíne majú vzhľad tmavých čerešní a krvácavých útvarov, ktoré často vedú k hojnému krvácaniu. V niektorých prípadoch sú identifikované luteálne cysty. Infiltráty sa dajú zistiť v parametriách, čo sa vysvetľuje rozšírením nádoru do parametrického tkaniva a poukazuje na pokročilý proces a vážny stav pacienta.

Gynekologické vyšetrenie pacientok s trofoblastickým ochorením sa má vykonávať opatrne a veľmi opatrne, aby sa predišlo náhlemu krvácaniu alebo zintenzívneniu existujúceho krvácania.

Na základe anamnézy a gynekologického vyšetrenia možno len podozrenie na trofoblastickú chorobu. Nie je možné presne určiť povahu trofoblastického nádoru, aj keď sa zistia metastázy vo vagíne alebo krčku maternice.

Ultrazvukové skenovanie. Informačný obsah metódy je 90 %, špecifickosť 73 %, presnosť 85 %.

Ultrazvuková diagnostika hydatidiformného mola je založená na detekcii v dutine maternice s precitlivenosť zariadenie početných echo komplexov, ktoré pripomínajú „blizzard“, „špongiu“. Pri použití hodnôt zosilnenia signálu, ktoré sa zvyčajne používajú na zobrazovanie plodu, sa zväčšená dutina maternice javí ako prázdna. Tento akustický jav je spôsobený náhodným množením chorionického epitelu so zmenami jeho tvaru, umiestnenia a tvorbou tekutých vakuol, ktoré pri vyšetrovaní pomocou šedej stupnice premenia oplodnené vajíčko na zhlukovitý konglomerát heterogénnej hustoty ultrazvuku.

Podľa echografického obrazu možno uzliny trofoblastických nádorov rozdeliť na prevažne pevnú štruktúru, zmiešanú a prevažne vaskulárnu štruktúru. Ultrazvukový obraz dostatočne odráža morfologické charakteristiky dvoch typov trofoblastických nádorov.

Pri chorionickom karcinóme má uzol zvyčajne pevnú štruktúru, pozdĺž periférie sú identifikované rozšírené nádorové cievy, pri hydatidiformnom mole sú v hrúbke myometria zóny zvýšenej vaskularizácie. V niektorých prípadoch sú v nádorovom uzle pozorované hypo- a anechoické zóny nepravidelného tvaru s priemerom do 1-1,5 cm.

S hydatidiformným krtkom v maternicovej dutine, najčastejšie v oblasti vnútorného hltana, možno zistiť tekuté útvary pripomínajúce oplodnené vajíčko, spôsobené nahromadením krvi alebo tekutiny uvoľnenej z pľuzgierov.

U niektorých žien s čiastočným hydatidiformným krtkom možno identifikovať obraz plodu. Ultrazvuková diagnostika parciálnej hydatidiformnej moly je ťažká, najmä pri malom množstve degeneratívnych zmien v chorione. Pri starostlivom vyšetrení je možné zobraziť luteálne cysty, zvyčajne bilaterálne, viac- alebo jednokomorové, umiestnené na strane maternice.

Charakteristické ultrazvukové kritériá pre hydatidiformnú molu sa častejšie detegujú po 12 týždňoch tehotenstva. V skorších štádiách nie sú echografické príznaky ochorenia dostatočne špecifické.

Diferenciálna echografická diagnostika by sa mala vykonať pri myómoch maternice so sekundárnymi zmenami v uzle (edém, nekróza) a nevyvíjajúcou sa graviditou.
Pri porovnaní klinických a ultrazvukových údajov sa presnosť diagnostiky hydatidiformného krtka blíži 100%.

Farebné dopplerovské mapovanie. Slúži ako významný doplnok ku klasickému ultrazvuku. Umožňuje identifikovať nádorové uzly aj vtedy, keď konvenčný ultrazvuk nedokáže jasne vizualizovať obrysy patologického zamerania v štruktúre myometria. Farebné dopplerovské mapovanie umožňuje zhodnotiť stav cievneho riečiska pri trofoblastických nádoroch maternice toľkokrát, koľkokrát je potrebné, ako aj účinnosť terapie.

Farebné dopplerovské mapovanie umožňuje vizualizáciu prietoku krvi v hypoechoických zónach a rozdeľuje ich na oblasti nekrózy (bez prietoku krvi) a arteriovenóznych skratov (s prietokom krvi). Toto je obzvlášť dôležité, keď je nádor subserózny, pretože existuje riziko prasknutia maternice a intraabdominálneho krvácania.

Jasná vizualizácia ložiska nádoru v hrúbke myometria môže výrazne znížiť zbytočné opakované diagnostické kyretáže maternice.

Pri trofoblastickom ochorení sa zisťujú patologické nádorové cievy s nízkym indexom pulzácie a indexom rezistencie.

V období latencie ochorenia umožňuje farebné dopplerovské mapovanie identifikovať ložiská zvýšenej vaskularizácie v myometriu s priemerom len 10 mm. Táto okolnosť je neoceniteľná pre včasnú diagnostiku trofoblastickej choroby.

Trofoblastické nádory pevnej štruktúry sa vyznačujú agresívnym priebehom, pri ktorom rýchlo dochádza k výrazným nekrotickým zmenám v nádorovom tkanive.

Ak je liečba účinná, veľkosť uzlín sa postupne zmenšuje. Ich štruktúra sa stáva viac hyperechogénnou, následne v mieste nádoru zostáva buď jazva alebo kŕčové cievy, alebo nádor zmizne bez stopy. Väčšina nádorov pevnej a zmiešanej štruktúry zanecháva jazvovú zmenu v myometriu – farebné dopplerovské mapovanie odhaľuje žilové cievy malého priemeru v blízkosti jazvy. Následne jazva zvyčajne úplne zmizne. Na mieste nádorov cievnej štruktúry sa vytvárajú oblasti rozšírených ciev (tzv. arteriovenózne malformácie), ktoré môžu v myometriu zostať dlhé roky. Farebné dopplerovské mapovanie v takýchto prípadoch registruje cievy v týchto oblastiach s nízkymi hodnotami indexu pulzatility a indexu rezistencie, ale hodnoty v maternicových tepnách nie sú znížené.

Röntgenová metóda. Hysterosalpingografia. Rádiologicky sa choriový karcinóm prejavuje zubatosťou a defektmi výplne s jasne ohraničenými alebo neostrými kontúrami, indikujúcimi prítomnosť nádoru v dutine maternice alebo jeho intramuskulárnu lokalizáciu s klíčením do dutiny maternice.
U pacientov s deštruktívnym hydatidiformným krtkom je zaznamenané obvodové umiestnenie kontrastnej látky. Závažnosť rádiologických symptómov, ktoré charakterizujú hydatidiformný krtek veľkosťou tieňa alebo drsných okrajov, závisí od objemu nádoru. Neexistujú žiadne špecifické rádiologické príznaky, ktoré by sa dali použiť na rozlíšenie medzi benígnymi a malígnymi formami trofoblastického ochorenia.

Hysteroskopia môže objasniť umiestnenie nádoru a určiť rozsah lézie. V niektorých prípadoch metóda pomáha spresniť diagnózu, najmä keď je histologické vyšetrenie zoškrabu sliznice maternice negatívne a hysteroskopia sa využíva aj na sledovanie počas chemoterapie.

Panvová angiografia. Indikované pre pacientov s podozrením na choriový karcinóm a invazívnu formu hydatidiformnej moly, ako aj s presnejšou diagnózou, ak je potrebné predpísať chemoterapiu na sledovanie jej účinnosti. Angiografia vám umožňuje vidieť intramurálne a submukózne uzliny chorionického karcinómu a objasniť ich umiestnenie a veľkosť. Využitie angiografie pri trofoblastickom ochorení umožňuje zistiť existenciu zväčšených, rozšírených špirálových artérií ústiacich do „jazier“ rôznych veľkostí, čo sú arteriovenózne skraty vyplývajúce z patologickej intratumorálnej angiogenézy.

Rentgén hrude. Stanovuje prítomnosť a povahu metastáz v pľúcach, čo nám umožňuje posúdiť rozsah ochorenia, aj keď nešpecifikuje povahu trofoblastického nádoru. Počas liečby je zvykom opakovať röntgen hrudníka každé 3 týždne, najmä ak je liečba obmedzená na chemoterapiu (dynamické sledovanie regresie alebo progresie metastáz).

Hormonálne štúdie. Stanovenie hladín hCG v moči a krvnom sére. Na stanovenie hladiny hCG sa používajú biologické, imunologické a rádioimunologické metódy.

Citlivosť imunologického testovania je oveľa vyššia ako biologického testovania. Presnosť rádioimunologickej metódy je vyššia ako u biologických a imunologických metód.

Je známe, že produkcia hCG prechádza počas tehotenstva výraznými zmenami. Keď dôjde k otehotneniu, tento hormón sa dá zistiť v moči už týždeň po očakávanom období menštruácie. Vylučovanie HCG dosahuje maximálne hodnoty medzi 40. a 80. dňom tehotenstva, pričom maximálne vylučovanie kolíše medzi 100 000 – 500 000 U/deň. V druhom trimestri sa vylučovanie hCG znižuje na 5000-1000 U/deň. Ak teda vylučovanie hCG k určité obdobie neklesá, potom je to dôvod na podozrenie na prítomnosť trofoblastickej choroby, najčastejšie hydatidiformnej mole.

Keďže α-CG skrížene reaguje s LH, aby sa predišlo chybám, stanovuje sa β-CG, ktorý sa používa ako marker ochorenia.

Prítomnosť výrazných nekrotických zmien v nádorovom tkanive môže viesť k zníženiu množstva β-hCG v krvi, čo vytvára falošný dojem blížiaceho sa uzdravenia.

Stanovenie placentárneho laktogénu. Na stanovenie tohto hormónu sa používajú imunologické a rádioimunologické metódy.

Hladina PL v krvi u pacientov s trofoblastickým ochorením je znížená. Preto pri podozrení na hydatidiformnú molu, pri ktorej zostáva hladina hCG v krvi a moči nízka, stanovenie PL pomáha stanoviť diagnózu. Postupný pokles hladiny PL naznačuje možnú transformáciu smerom k malígnym procesom.

Stanovenie estrogénov. Na stanovenie E3 sa používajú zjednodušené skúšobné metódy založené na kalorimetrických a fluorometrických metódach. Existujú aj rádioimunologické metódy na stanovenie E3 v krvi.

U pacientok s hydatidiformnou molou sa vylučovanie E3 prudko znižuje v rozmedzí 11-166 mcg/deň aj v 20. týždni tehotenstva, pri chorionickom karcinóme sa stanovujú ešte nižšie hodnoty vylučovania E3.

Stanovenie ľudského choriového tyreotropínu. V zriedkavých prípadoch spôsobuje trofoblastické ochorenie nadmernú produkciu ľudského chorionického tyreotropínu.

Stanovenie α-fetoproteínu. Keď sa objaví hydatidiformný mol, koncentrácia tohto proteínu klesá.

Histologické vyšetrenie. Histologické overenie je jednou z hlavných diagnostických metód, ktorá umožňuje nielen zistiť prítomnosť trofoblastického ochorenia, ale aj objasniť povahu nádoru. Patomorfologická diagnostika trofoblastických nádorov však predstavuje určité ťažkosti.

Nedostatočne dôkladná kyretáž sťažuje diagnostiku. V bioptickom materiáli často chýba nádorové tkanivo alebo sa odoberie len povrchová, nekrotická časť nádoru, čo môže byť spôsobené tým, že nádorový uzol leží hlboko v myometriu (napr. intramurálne a subserózne uzliny choriového karcinómu sú neprístupné pre vyšetrenie pomocou kyretáže).

Pri vyšetrovaní škrabancov, ktorých histologický obraz je podobný choriovému karcinómu, najmä v prítomnosti veľká kvantita nekrotické tkanivo alebo vrstvy proliferujúceho choriového epitelu, predpokladom je vyšetrenie veľkého počtu rezov.

Pri opakovaných kyretážach, ktoré sú často nevyhnutné, je histologická identifikácia trofoblastického ochorenia ešte ťažšia. Okrem toho existuje skutočné nebezpečenstvo vedúce k šíreniu nádorového procesu.

V zložitých diagnostických prípadoch je potrebné vziať do úvahy nasledujúce klinické príznaky a histologické znaky škrabania, ktoré v kombinácii môžu naznačovať choriový karcinóm: krvácanie z maternice po pôrode, potrat pri absencii zvyškov vajíčka; proliferácia choriového epitelu v neprítomnosti klkov, najmä po 3 mesiacoch tehotenstva; rozsiahle oblasti rozpadu tkaniva pri škrabaní, najmä v prítomnosti nahromadenia choriového epitelu; masívna proliferácia polymorfného cytotrofoblastu; veľký počet mitotických útvarov v Langhansových bunkách.

Pri vyšetrovaní odstránenej maternice alebo metastázy o diagnóze väčšinou niet pochýb.

Diferenciálna diagnostika chorionického karcinómu by sa mala vykonať s placentárnym polypom. Pri placentárnom polype sa krvácanie zvyčajne vyskytuje 4-6 týždňov po potrate alebo pôrode, čo je spojené s porušením celistvosti novovytvorených ciev v polype.

Trofoblastická (gestačná) choroba je všeobecný termín pre spektrum proliferatívnych abnormalít spojených s tehotenstvom odvodených od trofoblastu. Dôležitým znakom trofoblastickej choroby je tvorba ovariálnych luteálnych cýst, pozorovaná v 50% prípadov. Väčšina pacientov má bilaterálne luteálne cysty, ktoré môžu dosiahnuť veľké veľkosti a vyplniť celú brušnú dutinu.

Kód ICD-10

O01 Hydatidiformný šmyk

Epidemiológia

Frekvencia trofoblastickej choroby má určitý geografický vzorec – pohybuje sa od 0,36 % v ázijských krajinách po 0,008 % v európskych krajinách (v pomere k počtu tehotenstiev). Táto epidemiológia je spojená s poruchou imunitného stavu u žien s veľkým počtom tehotenstiev a krátkym intervalom medzi nimi. Presné vysvetlenie tejto skutočnosti sa však zatiaľ nenašlo.

, , , , , , , , , , , ,

Príznaky trofoblastickej choroby

Hlavným príznakom trofoblastickej choroby je, že po amenoree dochádza k krvácaniu z maternice, niekedy sprevádzané uvoľnením mnohých vezikúl s priehľadným obsahom.

Ďalšie príznaky trofoblastickej choroby:

• ťažká skorá gestóza (nevoľnosť, vracanie), preeklampsia;
• veľkosť maternice presahuje očakávaný gestačný vek;
• počas vaginálneho vyšetrenia - maternica má tesne elastickú konzistenciu, dlhšiu ako očakávané tehotenstvo;
• palpácia maternice (ak je veľká, nie sú žiadne známky plodu);
• absencia srdcového tepu a pohybu plodu;
• absencia príznakov plodu v maternicovej dutine (podľa ultrazvuku);
• kvalitatívna a kvantitatívna detekcia ľudského choriogonadotropínu v moči a krvi (s hydatidiformným molom je hladina ľudského chorionického gonadotropínu 50-100 krát vyššia ako v normálnom tehotenstve).
• bolesť v dolnej časti brucha s rozvojom chorionického karcinómu;
• symptómy spôsobené prevládajúcou lokalizáciou nádorových metastáz (hemoptýza, neurologické symptómy atď.).

Formuláre

Trofoblastické ochorenie zahŕňa:

• hydatidiformný krtek,
• invazívny (malígny) krtek,
• choriový karcinóm,
• trofoblastický nádor v mieste placenty.

, , , , , , , , , ,

Hydatidiformný krtek

Hydatidiformná mola je charakterizovaná opuchom a zväčšením placentárnych klkov s hyperpláziou oboch vrstiev trofoblastu. Má dve odrody - plné a čiastočné; ten sa vyznačuje prítomnosťou ovocia alebo jeho častí spolu s neporušenými klky.

Invazívny mol - hydatidiformný mol s rastom myometria, hyperpláziou trofoblastu a zachovaním placentárnej štruktúry klkov.

Pri hydatidiformnom mole sa počas prvých 2 týždňov môžu objaviť luteálne cysty. Ich prítomnosť slúži ako nepriaznivý prognostický znak. Reverzný vývoj luteálnych cýst sa pozoruje do 3 mesiacov. po odstránení hydatidiformného krtka.

Trofoblastický nádor v mieste placenty

Trofoblastický tumor v mieste placenty vychádza z trofoblastu placentárneho riečiska a pozostáva prevažne z buniek cytotrofoblastu, môže mať nízky alebo vysoký stupeň malignity.

Chorionický karcinóm

Choriový karcinóm asociovaný s graviditou vzniká z cyto- a syncytiotrofoblastu, teda z oboch vrstiev trofoblastu, najčastejšie je lokalizovaný v maternici a môže sa vyskytnúť počas aj po ukončení normálnej alebo patologickej gravidity (potrat, potrat, pôrod, krtka močového mechúra, mimomaternicové tehotenstvo). V prípade mimomaternicového tehotenstva je lokalizovaná v trubici alebo vaječníku, čo je extrémne zriedkavé. Choriový karcinóm vaječníkov sa môže vyvinúť zo zárodočných buniek, nesúvisí s tehotenstvom a ide o nádor zo zárodočných buniek (t. j. nie je trofoblastický).

Makroskopicky môže byť choriový karcinóm vo forme nodulárneho nádoru lokalizovaného na vnútornom povrchu dutiny maternice, intermuskulárne, pod seróznym krytom alebo vo forme difúznych výrastkov. Nádor je tmavofialovej farby, mäkkej konzistencie, neobsahuje cievy a jeho veľkosť sa pohybuje od 0,5 do 12 a viac centimetrov. Vo väčšine prípadov sa nachádza submukózne.

Mikroskopicky má choriový karcinóm 3 histotypy: syncyciálny, cytotrofoblastický a zmiešaný. Charakteristická je invázia choriového epitelu, rozsiahle polia nekrózy a krvácania a izolované akumulácie Langhansových buniek.

, , , , , ,

Diagnóza trofoblastickej choroby

Diagnóza trofoblastickej choroby je založená na nasledujúcich údajoch:

• história medicíny;
• klinické vyšetrenie;
• ožarovanie, histologické a hormonálne výskumné metódy.

Klinicky dôležité: podrobná anamnéza, gynekologické vyšetrenie na zistenie cyanózy slizníc vagíny a krčka maternice, zväčšenie a citlivosť maternice, prípadné metastázy.

Radiačná diagnostika zahŕňa ultrazvuk, dopplerovskú sonografiu, angiografiu, magnetickú rezonanciu (MRI) a röntgenovú počítačovú tomografiu (röntgenovú počítačovú tomografiu).

Ultrazvuk a dopplerografia sú informatívne, jednoduché, spoľahlivé a môžu sa použiť na diagnostiku hydatidiformného a invazívneho molového a choriového karcinómu, ako aj metastáz do pečene, obličiek a vaječníkov. Keďže sú neinvazívne a neškodné, sú nevyhnutné na sledovanie účinnosti chemoterapie. Kontrastná angiografia umožňuje objasniť diagnózu chorionického karcinómu, najmä pri negatívnom histologickom vyšetrení endometriálnych sterov a trofoblastických hormónov.

, , , ,

Liečba trofoblastickej choroby

Trofoblastická choroba je jednou zo zriedkavých foriem malígnych ochorení, ktorá sa vyznačuje vysokou mierou vyliečenia chemoterapiou, dokonca aj v prítomnosti vzdialených metastáz.

Hlavnou metódou liečby trofoblastickej choroby je chemoterapia, ktorá sa používa samostatne aj v komplexnej terapii. Pri komplexnej liečbe určitých foriem trofoblastického ochorenia sa používa chirurgická a radiačná terapia.

Zásady liečby hydatidiformného krtka

1. Vákuová aspirácia alebo odstránenie hydatidiformného mola kyretážou maternice s podaním kontrakcií maternice (intravenózny oxytocín atď.).
2. Hysterektómia pre veľké veľkosti hydatidiformného krtka, výrazné krvácanie, nedostatok podmienok na vyprázdňovanie maternice; neochota ženy otehotnieť v budúcnosti. Vaječníky s ko-luteálnymi cystami sa neodstraňujú.
3. Po odstránení krtka sa pozorovanie vykonáva dva roky (sledovanie obsahu ľudského chorionického gonadotropínu v moči raz za mesiac).
4. Preventívna chemoterapia (metotrexát) po vyprázdnení hydatidiformnej mole pomocou vákuovej aspirácie sa vykonáva v nasledujúcich prípadoch: vek nad 40 rokov, nesúlad medzi veľkosťou maternice a očakávanou graviditou, prítomnosť luteálnych cýst pri hydatidiformnej mole, zvýšené hladiny ľudského choriogonadotropínu viac ako 20 000 IU/ml po 2-3 evakuácii alebo po chirurgickej liečbe invazívnej moly, nedostatok dynamickej kontroly hladín ľudského chorionického gonadotropínu.

Princípy liečby chorionického karcinómu

1. Chemoterapia 1. línie (metotrexát, aktinomycín D, chlorambucil, 6-merkaptopurín, adriamycín, platinové lieky a alkaloidy).
2. Chirurgia. Indikácie: profúzne krvácanie z maternice, sklon nádoru k perforácii, veľká veľkosť maternice, rezistencia nádoru na chemoterapiu. Rozsah operácie: u mladých žien v prítomnosti nádoru bez metastáz - exstirpácia maternice bez príveskov, po 40 rokoch - exstirpácia maternice s príveskami.
3. Prepustenie sa uskutoční po 3 negatívnych testoch na ľudský choriogonadotropín, ktoré sa vykonávajú v intervale 1 týždňa.
4. Pozorovanie. Do 3 mesiacov. stanovenie titra ľudského chorionického gonadotropínu (raz za 2 týždne), potom počas 2 rokov, raz za 6 mesiacov. RTG hrudníka raz za 3 mesiace. (počas roka). Antikoncepcia (COC) sa odporúča rok.

Voľba liečebného režimu sa v súčasnosti uskutočňuje s prihliadnutím na riziko vzniku nádorovej rezistencie na chemoterapiu podľa škály WHO.

Podľa škály WHO existujú 3 stupne rizika rozvoja rezistencie: nízke (skóre menej ako 5), stredné (5-7 bodov) a vysoké (8 alebo viac bodov).

Ak je nízke riziko vzniku rezistencie nádoru na chemoterapiu (žiadne metastázy, malá (do 3 cm) veľkosť nádoru maternice, nízka hladina hCG v krvnom sére a trvanie ochorenia kratšie ako 4 mesiace), vykoná sa monochemoterapia prvej línie použitím metotrexátu alebo daktinomycínu. Účinnosť monochemoterapie sa pohybuje od 68,7 do 100 %.

Najskorším príznakom rezistencie nádoru na chemoterapiu je absencia poklesu alebo zvýšenia sérového hCG v dvoch opakovaných testoch s intervalom 1 týždňa.

Stupnica WHO na stanovenie rezistencie chorionického karcinómu na chemoterapiu

Rizikový faktor	Počet bodov
Vek, roky
Výsledok predchádzajúceho tehotenstva	Hydatidiformný krtek
Interval*, mesiac
Úroveň CG, IU/l
Krvná skupina
Najväčší nádor, vrátane nádoru maternice	Menej ako 3 cm		Viac ako 5 cm
Lokalizácia metastáz		Slezina, obličky	Gastrointestinálny trakt, pečeň	Mozog
Počet metastáz
Predchádzajúca chemoterapia			1 liek	2 a viac cytostatík

• * Interval medzi koncom predchádzajúceho tehotenstva a začiatkom chemoterapie.
• ** Nízke hladiny ľudského chorionického gonadotropínu sa môžu vyskytnúť pri trofoblastických nádoroch v mieste placenty.

Na liečbu pacientov s rezistentnými formami nádoru sa používajú rôzne režimy chemoterapie (2. línia) so zvyšujúcimi sa dávkami podávaných liekov a frekvenciou kúr.

Pri strednom a vysokom riziku vzniku nádorovej rezistencie (prítomnosť metastáz, veľkosť nádoru viac ako 3 cm, vysoká hladina ľudského chorionického gonadotropínu, trvanie príznakov viac ako 4 mesiace, nástup ochorenia ihneď po pôrode) sa používa kombinovaná polychemoterapia podľa rôznych režimov: MAC (metotrexát, daktinomycín, chlorambucín); EMA-SO (etopozid, daktinomycín, metotrexát, vinkristín, cyklofosfamid, leukovorín), SNAMOSA (hydroxymočovina, daktinomycín, metotrexát, leukovorín, vinkristín, cyklofosfamid, doxorubicín); PVB (cisplatina, vinblastín, bleomycín), ENMMAS (etoposid, hydroxymočovina, daktinomycín, metotrexát, vinkristín). Najúčinnejšou a menej toxickou kombináciou liekov 2. línie je režim EMA-CO.

Pre liečbu rezistentných nádorových ložísk je dôležitá kombinácia ich chirurgického odstránenia a chemoterapie 2. línie. Pri oneskorených metastázach do mozgu sa vykonáva kombinovaná polychemoterapia v kombinácii s radiačnou terapiou na celý mozog; Radiačná terapia je možná pre metastázy do parametria.

Chirurgia a radiačná terapia sú teda ďalšie možnosti liečby.

Prevencia

Klinické vyšetrenie pacientov po hydatidiformnom mole sa vykonáva 4 roky. Je zameraná na včasnú diagnostiku možného chorionického karcinómu a zahŕňa: sledovanie menštruačného cyklu, antikoncepciu 2 roky, celkové vyšetrenie a gynekologické vyšetrenie, stanovenie hladiny hCG v krvnom sére raz za 2 týždne. kým sa ukazovatele normalizujú a potom každých 6 týždňov. v prvých šiestich mesiacoch, potom každých 8 týždňov. v nasledujúcich 6 mesiacoch.

1 krát za 4 mesiace. - v druhom ročníku a raz ročne počas tretieho a štvrtého ročníka; Ultrazvuk panvových orgánov a röntgenové vyšetrenie pľúc po 2 týždňoch. po evakuácii hydatidiformného krtka a potom raz ročne počas prvých dvoch rokov. Pre pacientov, ktorí dostali preventívnu chemoterapiu po hydatidiformnom krtkovi, sa odporúčajú nasledujúce obdobia pozorovania: prvé 3 mesiace. - 1 krát za 2 týždne, potom 3 mesiace. - mesačne, potom - podľa určenej schémy.

Klinické vyšetrenie pacientov s choriovým karcinómom sa vykonáva 5 rokov a zahŕňa aj menogram, antikoncepciu 2 roky, celkové vyšetrenie s vyšetrením mliečnych žliaz, gynekologické vyšetrenie, stanovenie hladiny hCG v krvnom sére mesačne v r. prvý rok, raz za 3 mesiace. v 2. ročníku raz za 4 mesiace. v treťom ročníku a 2-krát ročne v štvrtom a piatom ročníku, potom raz ročne. Ultrazvuk panvových orgánov a rádiografia alebo CT vyšetrenie pľúc raz za 2 mesiace. v prvom roku a potom raz ročne počas klinického pozorovania.

, , , , , , [

E.K. Ailamazyan, O.I. Štěpánová, S.A. Selkov, D.I. Sokolov

Výskumný ústav pôrodníctva a gynekológie pomenovaný po. PRED. Otta SZO RAMS, Petrohrad, Ruská federácia

Bunky imunitného systému matky a bunky trofoblastu: „konštruktívna spolupráca“ na dosiahnutie spoločného cieľa

Prehľad uvádza aktuálne údaje o zmenách morfofunkčných vlastností trofoblastu počas gravidity, vplyve cytokínov produkovaných bunkami mikroprostredia vr. materské leukocyty, na funkčnom stave trofoblastu; Popisujú sa znaky interakcie trofoblastu s bunkami imunitného systému matky počas fyziologického tehotenstva a počas tehotenstva komplikovaného preeklampsiou. Práca bola podporená grantom prezidenta Ruskej federácie č. NSh-131.2012.7, grantom Ruskej nadácie pre základný výskum č. 13-04-00304A.

Kľúčové slová: trofoblast, cytokíny, lymfocyty, NK bunky, makrofágy, preeklampsia.

(Bulletin Ruskej akadémie lekárskych vied. 2013; 11:12-21)

Úvod

Tehotenstvo je jedinečným príkladom koexistencie tkanív rôzneho genetického pôvodu v jednom organizme. Implantácia blastocysty je výsledkom medzibunkových interakcií buniek trofoblastu s endometriom maternice. Bunky trofoblastu plodu sa v kontakte s tkanivami tela matky diferencujú do rôznych populácií trofoblastových buniek, vykonávajú rôzne funkcie pri vývoji placenty a sú ovplyvňované bunkami imunitného systému, ktorých je počas tehotenstva v r. decidua a placenta.

Bunky imunitného systému matky zohrávajú dôležitú úlohu pri vytváraní imunologickej tolerancie v systéme matka-plod, pri príprave endometria na implantáciu blastocysty, pri nadväzovaní kontaktu medzi blastocystou a endometriom maternice, pri tvorbe placenty a následnom zabezpečení adekvátneho fungovania placenty a ochrany plodu pred patogénmi. Štúdium vývoja ľudskej placenty je spojené s nedostupnosťou materiálu a ťažkosťami pri reprodukcii procesov prebiehajúcich in vivo v podmienkach in vitro. V súčasnosti sa nazhromaždili určité poznatky o vzorcoch vývoja buniek trofoblastu a účasti buniek imunitného systému na tvorbe placenty a interakciách

E.K. Ailamazyan, O.I. Štěpánová, S.A. Selkov, D.I. Sokolov

D.O. Ottov výskumný ústav pôrodníctva a gynekológie Severozápadná pobočka pod Ruskou akadémiou medicíny

vedy, sv. Petersburg, Ruská federácia

Bunky imunitného systému matky a Trofoblastové bunky: Konštruktívna spolupráca pre dosiahnutie spoločného účelu

V tomto prehľade sú citované moderné údaje o zmene morfofunkčných vlastností trofoblastu počas tehotenstva a tiež o vplyve cytokínov produkovaných bunkami mikroprostredia, vrátane leukocytov matky, na afunkčný stav trofoblastu. Charakteristiky interakcie medzi trofoblastom a imunitnými bunkami matky sú opísané vo fyziologickom tehotenstve a v tehotenstve komplikovanom preeklampsiou. Kľúčové slová: trofoblast, cytokíny, lymfocyty, prirodzené zabíjačské bunky, makrofágy, preeklampsia.

(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk - Letopisy Ruskej akadémie lekárskych vied. 2013; 11:12-21)

AKTUÁLNE PROBLÉMY V PÔRODNÍ A GYNEKOLÓGII

s trofoblastovými bunkami. Pri niektorých patológiách tehotenstva, napríklad pri preeklampsii, dochádza k lokálnemu narušeniu fungovania trofoblastových buniek a buniek imunitného systému, ale táto oblasť vedomostí zostáva nedostatočne študovaná.

Zmeny v morfofunkčných vlastnostiach trofoblastu počas tehotenstva

Po adhézii blastocysty na endometrium začína diferenciácia trofektodermových buniek, čím vznikajú 2 typy trofoblastových buniek – syncytio- a cytotrofoblast (obr.), ktoré sa líšia morfologickými a funkčnými charakteristikami (tabuľka 1). Vilózny strom má vonkajší obal zo syncytiotrofoblastu, ktorý chráni cytotrofoblast pred priamym kontaktom s krvou matky. Vilózny cytotrofoblast je považovaný za zdroj trofoblastových kmeňových buniek, nevyhnutných pre rast a regeneráciu trofoblastov a zabezpečuje doplnenie buniek s invazívnymi vlastnosťami. Cytotrofoblastové bunky tvoria väčšinu placenty vytvorenej v prvom trimestri tehotenstva. Syncytiotrofoblast je jediná viacjadrová štruktúra, ktorá obklopuje plodiace bunky a je prvá, ktorá napadne maternicu. syncytiotrofoblast

obsahuje veľké množstvo lyzozomálnych granúl s hydrolytickými enzýmami, nemá proliferatívnu funkciu a rastie vďaka bunkám cytotrofoblastu umiestneným vo vnútornej dutine blastocysty.

Syncytiotrofoblastové bunky vykonávajú trofickú funkciu, kým sa nevytvorí hematotrofný typ výživy ovocných buniek, a tiež vykonávajú funkcie, ako je výmena kyslíka a živín medzi telom matky a plodom, vylučovanie metabolitov, syntéza hormónov a tvorba imunologickej tolerancie.

Hlavným štrukturálnym prvkom vyvíjajúcej sa placenty sú klky. Klky môžu byť voľné alebo pripojené k decidua maternice. Ukotvené klky sa nazývajú kotviace klky (pozri obr.) a štruktúry na báze ich spojenia s endometriom sa nazývajú trofoblastické stĺpce. Priestorové umiestnenie buniek trofoblastu určuje smer ich diferenciácie: v neukotvených klkoch sa cytotrofoblast diferencuje na syncytiotrofoblast a v kotviacich klkoch na extravilózny (extravilózny) cytotrofoblast s invazívnymi vlastnosťami (pozri obrázok). Kontakt s adhezívnym povrchom tiež stimuluje proliferáciu buniek cytotrofoblastu. Bunky extravilózneho cytotrofo-13 sa šíria z trofoblastických stĺpcov

Intervilózny

Villi v prvom trimestri tehotenstva

Villi v prvom trimestri

tehotenstva

Ryža. A. Typy trofoblastov: I - cytotrofoblast; II - syncytiotrofoblast; III - endovaskulárny trofoblast; IV - intersticiálny trofoblast (podľa P. Kaufmanna, 2003). B. Štruktúra klkov v 1. a 3. trimestri gravidity (podľa M. Mori et al., 2007). Poznámka. * - ovocné kapiláry, STB - syncytiotrofoblast, CTB - cytotrofoblast.

Tabuľka 1. Expresia receptora a sekrécia cytokínov rôznymi subpopuláciami trofoblastových buniek

Subpopulácia trofoblastových buniek Expresia receptorov pre cytokíny Expresia adhéznych molekúl Sekrécia cytokínov

Syncytiotrofoblast VEGFR-1, IFN yR1, IFN yR2, LIFR Žiadne údaje IL 10, SDF-1, IL 4, CSF-1, TNF a, IL 1p, VEGF, VEGF-C

Cytotrofoblast VEGFR-1, IFNyR1, LIFR, IL 10R, IL 4R, CXCR4, IGF1R E-kadherín, a6p4 IL 10, SDF-1, IFNy, IL 1p, IL 4, IGF II, VEGF, VEGF-C

Cytotrofoblastové kolóny IFN yR1, IFN yR2 avp6, PECAM-1, a1P1, a5b 1 a a?b1 IGF II, VEGF

Endovaskulárny cytotrofoblast LIFR, bFGFR afc «^3 VCAM-1, PECAM-1 VEGF-C

Intersticiálny cytotrofoblast LIFR Žiadne údaje VEGF-C

Extravilózny trofoblast CCR1 (receptor MCP-1), VEG-FR-1, IFN yR1, LIFR, CXCR4 a5, a1P1, a5P1, vP3 a VCAM-1 VEGF, SDF-1, TGFp2, RANTES, IGF-I, IGF-II

VEŠTNÍK RAMS /2013/ č.11

blast, medzi ktorými sú 2 typy buniek: intersticiálny trofoblast, migrujúci do endometriálnej strómy, a endovaskulárny trofoblast, migrujúci pozdĺž lúmenu maternicových ciev. Extravilózny invazívny trofoblast exprimuje vysoké hladiny matrixových metaloproteináz (MMP) 2, 3, 9 a katepsínu. Intersticiálny trofoblast môže vytvárať v stróme endometria maternice samostatné štruktúry – obrovské bunky (alebo skupiny buniek), ktoré majú invazívny fenotyp a predstavujú posledné štádium diferenciácie intersticiálneho trofoblastu. Intersticiálny trofoblast exprimuje LIFR (receptor inhibičného faktora leukémie), čo mu umožňuje migrovať do decidua. Endovaskulárny trofoblast sa podieľa na prestavbe špirálových artérií maternice, pričom nahrádza endoteliálnu výstelku ciev. Tento proces je sprevádzaný expresiou adhéznych molekúl charakteristických pre endotelové bunky (EC) endovaskulárnymi cytotrofoblastovými bunkami (pozri tabuľku 1), nahradením vaskulárnych EC bunkami trofoblastov v dôsledku Fas- a TRAIL-sprostredkovanej indukcie EC apoptózy, indukcie Fas - a TRAIL-sprostredkovaná apoptóza vaskulárnych buniek hladkého svalstva, ktorá podporuje vazodilatáciu maternicových ciev a zvýšený prietok krvi matky do trofoblastu.

V treťom trimestri gravidity prevláda terminálny typ klkov trofoblastu. Vrstva cytotrofoblastu klkov sa stenčuje (pozri obrázok), ale jej kontinuita v celom objeme klkov nie je narušená. Syncytiotrofoblast prevažuje v objeme buniek nad cytotrofoblastom a prichádza do kontaktu s materskou krvou, pričom vytvára vaskulosyncytiálnu membránu. V tomto prípade sú na apoptózu náchylné prevažne cyto- a v menšej miere syncytio-trofoblastové bunky.

Adhézne molekuly, integríny, kadheríny, selektíny hrajú dôležitú úlohu pri adhézii a implantácii blastocysty, penetrácii trofoblastu do endometria a vývoji placenty. E-kadherín je exprimovaný na epiteliálnych a blastocystových bunkách a sprostredkováva adhéziu bunka-bunka prostredníctvom homofilnej väzby. Za účasti molekuly E-kadherínu dochádza k adhézii blastocysty na endometrium. Táto molekula je charakteristickým markerom buniek cytotrofoblastu v placente. Expresia e-kadherínu klesá s diferenciáciou z cyto- na syncytiotrofoblast. Po diferenciácii z cytotrofoblastu na invazívne bunky extravilózneho trofoblastu prestáva byť E-kadherín exprimovaný aj trofoblastom, čo je sprevádzané zvýšením expresie integrínu a5 na bunkách cytotrofoblastu a zvýšením invazívnosti buniek cytotrofoblastu. . Na adhézii blastocyst sa podieľajú aj integríny a3, a5, P1, P35, exprimované trofektodermiou. Ligandy integrínov v endometriu sú zložkami medzibunkovej matrice. Integríny aurz a aur5 sú vitronektínové receptory, a4P1 a a5P1 sú fibronektínové receptory. Integríny a3P1, a1P1 a a2P1 sa viažu na kolagén. Integrín a6P4 má afinitu k laminínovej rodine proteínov. V závislosti od štádia diferenciácie buniek trofoblastu ich expresia integrínov (pozri tabuľku 1) charakterizuje modifikáciu ich invazívnej aktivity v dôsledku zmien špecifickej väzby na zložky medzibunkovej matrice. Keď sa teda bunky cytotrofoblastu na svojom povrchu diferencujú na invazívny extravilózny cytotrofoblast, intenzita

expresia komplexov integrínu a6P4 so súčasným zvýšením hladiny expresie a1P1, a5P1. Expresia integrínu a5P1 cytotrofoblastmi negatívne koreluje s migračnou aktivitou trofoblastu. Cytotrofoblastové bunky na dne stĺpca sú charakterizované expresiou Aurb a PECAM-1. Existujú aj informácie o expresii integrínov a1P1, a5P1 a a2P1 bunkami kolóny. V podmienkach in vitro sa ukázalo, že cytotrofoblast kolón exprimuje integríny a1, a5, P1. Bola zaznamenaná sekrécia laminínu a fibronektínu bunkami stĺpcového cytotrofoblastu in vitro, čo podporuje adhéziu pri väzbe na integríny exprimované endometriom maternice. Extravilózny cytotrofoblast je charakterizovaný expresiou integrínových molekúl aur3 a VCAM-1, ktoré určujú invazívnosť.

Rôzne populácie trofoblastových buniek produkujú cytokíny (pozri tabuľku 1): interleukíny (IL) 1, 4, 6, 8, 10, 11, faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF), interferón (IFN) γ, nádorová nekróza faktor (TNF) a, transformujúci rastový faktor (TGF) p, vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), ako aj SDF-1, IGF, RANTES, ktoré vykonávajú auto- a parakrinnú reguláciu invázie trofoblastov. Okrem toho je trofoblast jedným z hlavných zdrojov enzýmov MMP-2, -3, -9 a katepsínu v placente, ktoré zabezpečujú deštrukciu extracelulárnej matrice počas invázie. Ako tehotenstvo postupuje, invazívnosť cytotrofoblastu klesá. Na konci gravidity je extravilózny cytotrofoblast charakterizovaný zníženou sekréciou MMP.

Cytokíny, rastové faktory a enzýmy vylučované v placente bunkami trofoblastu, placentou a bunkami decidua majú para- a autokrinný účinok na funkčnú aktivitu trofoblastu a ich interakciu s bunkami mikroprostredia. Tieto interakcie sú základom kontroly vývoja placenty a udržiavania imunologickej tolerancie v systéme matka-plod.

Vplyv cytokínov na funkčný stav trofoblastu

Cytokíny vylučované mikroenvironmentálnymi bunkami v oblasti utero-placentárneho kontaktu ovplyvňujú funkčný stav buniek trofoblastu (tabuľka 2). Endometriálne bunky vylučujú cytokíny HGF, bFGF, GM-CSF, IL 1p, 6, 8. Počas implantácie sa zvyšuje sekrécia IL 6 endometriom. Deciduálne NK bunky (dNK) produkujú IFNy, IL 1p, 6, 8; IP-10, MIP-1a, GM-CSF, PlGF, CSF-1, TNF a, TGF p, leukemický inhibičný faktor (LIF), angiopoetíny-1 a -2 (Ang-1, Ang-2), VEGF-C . Deciduálne makrofágy vylučujú IFNγ, IL 1, 6, 10, VEGF, PlGF, angiopoetíny, MMP. Placentárne makrofágy vylučujú faktor stimulujúci kolónie makrofágov (M-CSF), VEGF, IL 1, 6, 8, 10, MCP-1, HGF. Deciduálne T lymfocyty produkujú CSF-1, TNF a, IFN g, TGF p1, LIF.

Proces implantácie do značnej miery závisí od sekrécie IL 1p, ktorý je jedným z prvých cytokínov zapojených do interakcie medzi endometriom a blastocystou počas invázie. IL 1p zvyšuje adhéziu endometria stimuláciou expresie integrínu P3 týmito bunkami. Tiež dôležitý cytokín v štádiu implantácie, invázie a decidualizácie endometria

AKTUÁLNE PROBLÉMY V PÔRODNÍ A GYNEKOLÓGII

Tabuľka 2. Vplyv niektorých cytokínov na funkčnú aktivitu buniek trofoblastu

Cytokín Zdroj cytokínu Účinok cytokínu na funkcie buniek trofoblastu

IL 1p Endometrium, cytotrofoblast, deciduálne makrofágy, syncytiotrofoblast, cytotrofoblast, placentárne makrofágy, deciduálne CD8+ T bunky Stimuluje inváziu, migráciu

IL 6 Cytotrofoblast, endometrium, deciduálne makrofágy, placentárne makrofágy, deciduálne CD8+ T bunky Stimuluje migráciu

TNF a Makrofágy, trofoblasty, deciduálne CD8+ T bunky Znižuje životaschopnosť; inhibuje migráciu

IFN v deciduálnych makrofágoch, dNK bunkách, deciduálnych CD8+ T bunkách Inhibuje migráciu

IL 12 Makrofágy, dendritické bunky, deciduálne CD8+ T bunky Inhibuje inváziu, stimuluje produkciu IFN v

TGF p dNK bunky, trofoblast Inhibuje diferenciáciu na vilózny syncytiotrofoblast a stimuluje tvorbu kotviacich štruktúr, inhibuje migráciu

IL 11 Endometrium (maximum po implantácii), cytotrofoblast Inhibuje migráciu, stimuluje migráciu

IL 10 Deciduálne makrofágy, placentárne makrofágy, trofoblast, deciduálne CD8+ T lymfocyty Podporuje životaschopnosť, autokrinný inhibítor produkcie MMP-9, inhibuje inváziu

IL 4 Trofoblast, fetálne endotelové bunky, T lymfocyty V kombinácii s TNF a stimuluje produkciu týmusového stromálneho lymfopoetínu, ktorý stimuluje proliferáciu a inváziu trofoblastov

IL 13 Cytotrofoblast a syncytiotrofoblast prvého trimestra gravidity, aktivované T-lymfocyty Žiadne údaje

LIF Endometrium, trofoblast Stimuluje proliferáciu a migráciu

HGF Endometrium Antiapoptotický účinok, stimuluje migráciu, proliferáciu, inváziu

EGF Trophoblast, decidua Antiapoptotický účinok na cytotrofoblastové bunky, stimuluje diferenciáciu trofoblastových buniek, migráciu, proliferáciu, inváziu

IGF-I, IGF-II Fibroblasty, extravilózny cytotrofoblast, invazívny cytotrofoblast Stimuluje diferenciáciu trofoblastových buniek; proliferáciu, migráciu a inváziu, znižuje expresiu a5R, trofoblastóm

SDF Trophoblast Udržuje životaschopnosť, stimuluje proliferáciu a migráciu

PDGF Endotelové bunky, monocyty Stimuluje proliferáciu

bFGF Trofoblast, endometrium, endotelové bunky Stimuluje diferenciáciu a proliferáciu

PlGF Deciduálne makrofágy, trofoblast, endotelové bunky pri aktivácii Podporuje životaschopnosť, proliferáciu

VEGF-A Deciduálne makrofágy, placentárne makrofágy, trofoblast, endotelové bunky Stimuluje proliferáciu, stimuluje expresiu integrínov aury,

VEGF-C dNK bunky, trofoblast Zvyšuje odolnosť proti cytotoxicite NK buniek

GM-CSF Trophoblast, veľké granulárne lymfocyty endometria Stimuluje diferenciáciu trofoblastových buniek; šírenie

M-CSF (CSF-1) Placentárne a deciduálne makrofágy, syncytiotrofoblast, deciduálne NK bunky Stimuluje diferenciáciu buniek trofoblastu na syncytiotrofoblast

MCP-1 Placentárne a deciduálne makrofágy, trofoblast Žiadne údaje

IP-10 Endometriálne stromálne bunky, monocyty Stimuluje migráciu

IL 8 Endometrium, placentárne a deciduálne makrofágy, endotelové bunky, deciduálne CD8+ T bunky Stimuluje migráciu, životaschopnosť, expresiu integrínov a1 a p5, produkciu a inváziu MMP

je LIF. LIF sa podieľa na stimulácii implantácie, vr. prostredníctvom zvýšenej sekrécie prostaglandínu E2, ktorý podporuje adhéziu blastocyst a ďalšiu decidualizáciu. V prvom trimestri gravidity všetky typy trofoblastových buniek exprimujú LIF receptor. Samotná expresia LIF je zaznamenaná v endometriu. Invázia trofoblastových buniek je podporovaná EGF, HGF.

Udržiavanie životaschopnosti trofoblastových buniek je uľahčené IL 10 a PlGF, IL 1p - nepriamo, stimuláciou sekrécie IL 8 endometriom, ako aj SDF, ktoré majú antiapoptotický účinok. TNFa inhiboval rast primárnej bunkovej kultúry trofoblastu, zatiaľ čo Jeg-3 nemal žiadny vplyv na bunkovú kultúru choriokarcinómu. EGF zabraňuje apoptóze

VEŠTNÍK RAMS /2013/ č.11

cytotrofoblastózy a neovplyvňuje životaschopnosť syncytiotrofoblastu. HGF zabraňuje apoptóze trofoblastových buniek.

Diferenciácia trofoblastových buniek je riadená cytokínmi EGF, GM-CSF, bFGF. Zistilo sa, že faktory EGF, hCG, M-CSF, GM-CSF, IGF-I stimulujú diferenciáciu cytotrofoblastu smerom k vilóznemu cytotrofoblastu, zatiaľ čo TGF β podporuje tvorbu štruktúr ukotvujúcich trofoblast. LIF podporuje tvorbu syncytiotrofoblastu z cytotrofoblastu.

Stimulačný účinok na migráciu trofoblastov majú cytokíny HGF, EGF, IL 11, LIF, SDF, IL 1p, IL 6, IP-10 (CXCL10), IL 8. Naopak, IFNγ, TGFβ, TNFα in vitro a IL 11 majú inhibičný účinok na migráciu trofoblastov. IGF-I stimuluje migráciu trofoblastov, vr. prostredníctvom indukcie internalizácie a5P1. Proliferáciu trofoblastových buniek stimulujú EGF, HGF, VEGF, PlGF, LIF, GM-CSF, PDGF, bFGF, SDF.

Cytokíny tiež riadia sekrečnú aktivitu trofoblastových buniek. IL 6 stimuluje ich produkciu MMP-2 a -9, HGF; TNFa zvyšuje produkciu kolagenáz trofoblastmi; M-CSF tiež stimuluje produkciu MMP-9. TNFa zvyšuje sekréciu VEGF trofoblastmi, čo pomáha udržiavať životaschopnosť a funkčnú aktivitu trofoblastových buniek v prvom trimestri tehotenstva. IL 1p stimuluje sekréciu MMP-9 a LIF trofoblastmi. Účinok LIF na trofoblast zase stimuluje sekréciu tkanivového inhibítora matricových metaloproteináz (TIMP)-1 a -2, ktorý môže inhibovať inváziu trofoblastov. IFN potláča produkciu MMP-2 trofoblastmi. In vitro sa ukázalo, že IL 12 má supresívny účinok na sekréciu MMP-2 a -9 bunkami choriokarcinómu a stimulačný účinok na produkciu TIMP-1, ale mechanizmus tohto účinku zostáva nejasný. TGF p sa môže tiež podieľať na inhibícii proliferácie a invázie trofoblastov v dôsledku stimulácie TIMP a zníženia aktivity MMP-9. Vzhľadom na vyššie uvedený účinok môže byť TGF β jedným z mediátorov narušenej invázie trofoblastov počas preeklampsie.

V súčasnosti sú mechanizmy prepínania expresie integrínov trofoblastovými bunkami, keď sa diferencujú, stále nedostatočne pochopené. Ukázalo sa, že expresia a5, a1 a HLA-G je spojená s expresiou IL 1p, čo môže naznačovať účasť tohto cytokínu na diferenciácii trofoblastov. Pomocou trofoblastových buniek línií TCL-1 a Jeg-3 bola dokázaná účasť TNFa a VEGF na zvýšení hladiny expresie avP3 integrínov bunkami trofoblastov. Zistilo sa, že VEGF stimuluje aktivitu agregácie avP3. AvP3 integrín sa zvyčajne exprimuje na EC, ale počas diferenciácie extravilózneho stĺpcového cytotrofoblastu na endovaskulárny trofoblast je jeho expresia dôležitým mechanizmom pri remodelácii špirálových artérií, najmä pri tvorbe spojov medzi ES špirálových artérií maternice a artérií. invázny trofoblast. Zistilo sa, že LIF inhibuje expresiu mRNA integrínu P4 v kultúre primárnych trofoblastov, čo môže naznačovať stimulačný účinok LIF na diferenciáciu trofoblastov smerom k invazívnemu cytotrofoblastu. Za účasti TGF β dochádza k zvýšeniu expresie integra-

nové a1, a5, ay určujúce jeho inhibičný účinok na migráciu trofoblastov.

Hlavnými producentmi cytokínov v oblasti uteroplacentárneho kontaktu sú bunky imunitného systému matky aj plodu. Zistilo sa, že 40 % buniek decidua predstavujú materské leukocyty. Z nich až 70 % tvoria NK bunky, 20 – 30 % makrofágy a až 10 % T bunky. Tieto bunky riadia decidualizáciu endometria a funkčnú aktivitu trofoblastu nielen prostredníctvom produkcie cytokínov, ale aj prostredníctvom interakcií ligand-receptor.

Interakcia trofoblastu s bunkami imunitného systému

Bunky imunitného systému matky hrajú dôležitú úlohu pri diferenciácii a invázii buniek trofoblastu do materského endometria. Decidua NK bunky a makrofágy sa nachádzajú pozdĺž špirálových artérií maternice a sú hlavnými zdrojmi cytokínov v maternicovej decidue. Ukázalo sa, že napriek schopnosti NK buniek vylučovať cytokíny IFNγ, TNFα a TGFβ, ktoré inhibujú inváziu trofoblastov, sekrečné faktory deciduálnych NK buniek môžu stimulovať migráciu extravilózneho trofoblastu, napríklad v dôsledku IL 1β, 6 , 8, IP-10, LIF. Deciduálne NK bunky tiež stimulujú sekréciu MMP-9 trofoblastmi a znižujú úroveň apoptózy trofoblastových buniek. Iné molekuly vylučované trofoblastom sa však pravdepodobne podieľajú aj na kontrole sekrécie cytokínov NK bunkami (ktoré z nich sú dodnes nejasné). Zistilo sa teda, že keď sa NK bunky periférnej krvi dostanú do kontaktu s trofoblastovými bunkami, expresia intracelulárneho TNFa NK bunkami klesá, ale tento účinok je nezávislý od expresie molekuly lokusu HLA-G. Deciduálne NK bunky majú zvýšenú schopnosť vylučovať IFN v porovnaní s krvnými NK bunkami. Sekrécia IFN NK bunkami a makrofágmi inhibuje migráciu trofoblastu, čím obmedzuje jeho penetráciu do endometria. Tento účinok je obzvlášť dôležitý v treťom trimestri tehotenstva a pomáha inhibovať inváziu trofoblastov. Inhibičný účinok IFN na inváziu trofoblastov do decidua nastáva v dôsledku zníženia aktivity MMP-2 a -9.

Cytotoxické CD8+ T bunky decidua vylučujú IFNγ, IL 1, 2, 6, 8, 10, 12 a TNFα a podieľajú sa tak na regulácii invázie trofoblastových buniek. V neskorom tehotenstve sa IFNy a TNFa, vylučované CD8+ T bunkami, podieľajú na obmedzení invázie trofoblastov. Cytotoxické účinky CD8+ T buniek na fetálne bunky tiež prispievajú k obmedzeniu migrácie a invázie trofoblastov.

CD4+ T-lymfocyty v decidua plnia funkciu udržiavania imunologickej tolerancie počas fyziologického priebehu tehotenstva. Nepriamo (cez dendritické bunky) môžu CD4+ T lymfocyty kontrolovať aktivitu cytotoxických CD8+ T lymfocytov v decidua počas fyziologického tehotenstva. Obsah T-regulačných buniek v decidue je oveľa väčší ako v endometriu netehotných žien a v periférnej krvi naopak: obsah

AKTUÁLNE PROBLÉMY V PÔRODNÍ A GYNEKOLÓGII

U netehotných žien je viac T-regulačných buniek v porovnaní s tehotnými ženami. To naznačuje preferenčnú migráciu T-regulačných buniek do decidua počas tehotenstva. Po kontakte s trofoblastovými bunkami in vitro bola preukázaná špecifická aktivácia CD8+ T-regulačných buniek. CD8+ T-regulačné lymfocyty, aktivované v dôsledku interakcie s trofoblastom, majú vlastnosti zvýšenej sekrécie IL 10, chýbajúcu sekréciu IFN y a TGF β, vysokú expresiu CD28 a chýbajúcu expresiu FasL. Okrem toho nemajú cytotoxickú aktivitu. Ich pôsobenie môže byť zamerané na korekciu imunitnej odpovede závislej od protilátok počas tehotenstva. T-regulačné bunky (CD4+ a CD8+) vo všeobecnosti hrajú dôležitú úlohu pri udržiavaní materskej tolerancie voči plodu prostredníctvom sekrécie IL 10 a TGF β, ktoré znižujú cytotoxicitu CD8+ T lymfocytov a NK buniek voči trofoblastovým bunkám, čím sa zvyšuje ich životaschopnosť. Aktivita týchto buniek je obzvlášť vysoká v prvom trimestri tehotenstva počas implantácie blastocysty do endometria maternice.

Deciduálne makrofágy, ktoré sú jedným zo zdrojov IL 10, a tiež v dôsledku zvýšenej produkcie CCL18, CD209, IGF-1 v prvom trimestri gravidity, prispievajú k vytváraniu imunologickej tolerancie. Placentárne makrofágy navyše stimulujú rast a diferenciáciu trofoblastu.

Placenta je jedinečným príkladom imunologickej tolerancie materských buniek voči semialogénnym tkanivám plodu. Mechanizmy imunologickej tolerancie počas fyziologickej a patologickej gravidity zostávajú v súčasnosti nedostatočne prebádané, hoci sa preukázala účasť niektorých molekúl na týchto procesoch. Jedným z mechanizmov navodenia imunologickej tolerancie počas tehotenstva je produkcia neklasickej molekuly lokusu HLA-G trofoblastmi. V dôsledku alternatívneho zostrihu sa vytvoria 4 membránové izoformy molekúl lokusu HLA-G a 3 rozpustné. Ukázalo sa, že expozícia LIF podporuje zvýšenú expresiu molekuly lokusu HLA-G bunkami trofoblastu. Dôležitým znakom rozpustných foriem molekúl je dimerizácia, keďže sa ukázalo, že diméry majú väčšiu aktivitu v porovnaní s monomérnou formou molekuly. Všetky izoformy majú rovnaký funkčný účel. Expresia HLA-G na trofoblaste je stimulovaná pôsobením progesterónu, IL 10. Receptory molekúl lokusu HLA-G sú exprimované na NK bunkách, cytotoxických CD8+ T lymfocytoch a CD4+ T lymfocytoch, monocytoch/makrofágoch, dendritických bunkách. Molekula lokusu HLA-G potláča cytotoxickú a proliferatívnu aktivitu NK buniek, cytotoxických CD8+ T-lymfocytov, stimuluje tvorbu T-regulačných buniek, ovplyvňuje dozrievanie a funkciu buniek prezentujúcich antigén. Pri interakcii s trofoblastom prostredníctvom molekúl lokusu HLA-G dendritické bunky znižujú expresiu kostimulačných molekúl, zvyšujú sekréciu IL 6 a 10, znižujú sekréciu IL 12 a TNF a a podporujú diferenciáciu T-regulačných molekúl. bunky. Samotné dendritické bunky vykazujú aj expresiu molekúl lokusu HLA-G, ktorá je posilnená pôsobením IL 10, ktorého produkciu počas fyziologickej gravidity zvyšujú deciduálne makrofágy. Zvýšená expresia molekúl lokusu HLA-G dendritickými bunkami prispieva k tvorbe imunolo-

gická tolerancia. Zistilo sa, že molekula lokusu HLA-G je schopná stimulovať sekréciu cytokínov IFNγ, G-CSF, IL 1, 6, 8 deciduálnymi NK bunkami a IL 1, 6, 8 a TNFα deciduálnymi makrofágmi a znižovať sekréciu TNFa NK bunkami. Keďže sekrécia vyššie uvedených cytokínov počas implantácie a skorého tehotenstva určuje penetráciu trofoblastov do endometria a vývoj placenty, makrofágy a NK bunky môžu podporovať inváziu trofoblastov v prítomnosti HLA-G. Rozpustná forma HLA-G vylučovaná trofoblastom stimuluje proliferáciu dNK. Rozpustná forma HLA-G má inhibičný účinok na T lymfocyty, pričom prednostne potláča aktivitu CD8+ buniek v porovnaní s CD4+ bunkami a podporuje tak sekréciu protizápalového spektra cytokínov.

Ďalším mechanizmom na vytvorenie imunologickej tolerancie voči fetálnym bunkám je expresia molekuly CD200 bunkami trofoblastu. Všetky 4 známe izoformy CD200R sú exprimované v placente. Interakcia CD200 s receptormi CD200R vyjadrená vrát. na dendritických bunkách, podporuje ich diferenciáciu, čo vedie k indukcii tolerancie prostredníctvom tvorby skupiny T-regulačných buniek. Tiež prítomnosť CD200 na trofoblaste určuje preferenčnú aktiváciu lymfocytov typu Th2, čo prispieva k fyziologickému vývoju tehotenstva.

Molekuly z rodiny B7 receptorov sa podieľajú na tvorbe adaptívnej imunitnej odpovede a vytváraní imunologickej tolerancie počas transplantácie tkaniva, ako aj počas tehotenstva. V placente, najmä vo vilóznom a extravilóznom cytotrofoblaste, ako aj v syncytiotrofoblaste, sa počas tehotenstva pozoruje vysoká expresia molekuly B7-H1 (PD-L1, CD274). Expresia B7-H1 trofoblastmi je vyššia v druhom a treťom trimestri gravidity v porovnaní s prvým. Expresia B7-H1 bunkami trofoblastov je stimulovaná cytokínmi EGF a IFNγ. Tiež stromálne bunky decidua, ktorých väčšinu tvoria makrofágy a dendritické bunky, exprimujú B7-H1. Ligandom pre B7-H1 je molekula PD-1 (CD279), umiestnená na deciduálnych T bunkách. Interakcia B7-H1/PD-1 spôsobuje zníženie intenzity sekrécie IFNγ a TNFα T lymfocytmi. Blokáda interakcie CD274/CD279 vedie k zvýšenej apoptóze, zníženiu obsahu T-regulačných buniek v placente a zvýšeniu počtu Th^-lymfocytov, čo narúša toleranciu v systéme matka-plod.

Zhoršená funkčná aktivita buniek trofoblastu počas gestózy

Dodnes zostáva gestóza jednou z najťažších komplikácií tehotenstva. Perinatálna úmrtnosť v tejto patológii je 3-4 krát vyššia ako u zdravých žien. Napriek intenzívnemu štúdiu patologické zmeny v organizme tehotných žien sprevádzajúcich rozvoj gestózy nie je v súčasnosti možné identifikovať spúšťací mechanizmus jej rozvoja. Počas tehotenstva komplikovaného gestózou, zmenami v zložení populácie lymfocytov v placente, zmenami v sekrečnej a funkčnej aktivite placentárnych buniek a funkčných

VEŠTNÍK RAMS /2013/ č.11

aktivita trofoblastových buniek. Mechanizmy medzibunkových interakcií zostávajú nedostatočne pochopené.

Porucha angiogenézy v placente, nedostatočný rozvoj cievnej siete a narušená invázia trofoblastov vedú k nedostatočnému okysličeniu placenty, hypoxii plodu a pomalému vývoju plodu. Pri gestóze sa preukázal pokles expresie MMP-2 EC fibroblastmi v intermediárnych klkoch a v extracelulárnej matrici placenty, čo môže byť dôsledok zníženej aktivity trofoblastov a nedostatočnej invázie. In vitro sa zistilo, že v prítomnosti periférneho krvného séra získaného od tehotných žien s preeklampsiou je narušená invázia trofoblastov. Predpokladá sa, že nedostatočná invázia trofoblastov do endometria maternice môže byť spojená so zhoršenou expresiou adhéznych molekúl endovaskulárnym trofoblastom počas prestavby špirálových artérií. Počas gestózy sa pozoruje vysoká expresia α6P4 bunkami trofoblastu a slabá expresia α^, čo naznačuje nízku diferenciáciu cytotrofoblastu. Plytká invázia trofoblastu do endometria počas gestózy je sprevádzaná zvýšenou expresiou E-kadherínu cytotrofoblastom decidua. Expresia týchto molekúl počas fyziologického priebehu tehotenstva charakterizuje cytotrofoblast s nízkou invazívnosťou. Výrazne znížená expresia a sekrécia HGF placentárnymi explantátmi počas gestózy v porovnaní s fyziologickým tehotenstvom môže tiež prispieť k narušenej invázii trofoblastov počas tehotenstva komplikovaného gestózou. Okrem toho je pri tomto stave zvýšená expresia proteínu viažuceho IGF (IGFBP-1) v placente a decidue, ako aj zvýšené hladiny v sére tehotných žien. Zvýšená produkcia IGFBP-1 v tejto patológii je jedným z mechanizmov narušenej invázie trofoblastov, pretože IGFBP-1 obmedzuje inváziu.

Zvýšená expresia ICAM-1 na trofoblastových bunkách počas gestózy zabezpečuje migráciu materských leukocytov do placenty. V dôsledku toho je vývoj gestózy charakterizovaný lokálnym zápalom s účasťou mononukleárnych buniek v placente. Dochádza k zvýšenej hladine ukladania fibrínu v placente za účasti makrofágov a ich akumulácie okolo špirálových tepien maternice. Podmienky in vitro ukázali, že deciduálne makrofágy zvýšili sekréciu TNFa a potláčali inváziu trofoblastov. TNF a tiež inhibuje produkciu chorionického gonadotropínu trofoblastmi, ktorý je dôležitý pre vytvorenie fetoplacentárneho kontaktu a podieľa sa na narušení syncytializácie trofoblastov. Tieto negatívne účinky aktivácie makrofágov možno „zrušiť“ IL 10, avšak pri gestóze bol zaznamenaný znížený obsah IL 10 v sére tehotných žien a jeho znížená expresia v klkoch trofoblastu.

Pri gestóze deciduálne NK bunky a lymfocyty vylučujú oproti fyziologickej gravidite zvýšené množstvo IL 1, 2, IFN y, pričom klesá sekrécia IL 5 a 10. Prevaha prozápalových cytokínov vedie k aktivácii placentárnych a deciduálnych makrofágy. Zvýšená expresia IFNγ v placente počas gestózy so zníženou expresiou jeho receptorov môže prispieť k narušeniu funkčnej aktivity trofoblastu. Keďže IFNγ sa podieľa na ukončení nadmernej invázie trofoblastov v II. a III. trimestri gravidity, jeho obsah v decidua sa zvyšuje, keď

gestóza narúša inváziu trofoblastu do endometria. Okrem toho je v placente znížená expresia cytokínov VEGF, bFGF a zvýšená expresia PDGF, TGFp, MMP-2. Takéto zmeny môžu viesť k zníženiu proliferácie trofoblastov a migračnej aktivity.

Zníženie intenzity expresie molekúl HLA-G lokusu trofoblastmi sprevádzané zmenou sekrečnej aktivity placentárnych buniek môže byť jedným z mechanizmov narušenia imunologickej tolerancie počas tehotenstva. Znížená expresia molekuly FasL bunkami trofoblastu počas gestózy vedie k zníženiu úrovne ich ochrany pred cytotoxickým pôsobením CD8+ T-lymfocytov, náchylnosti trofoblastu k poškodeniu NK bunkami a CD8+ T-lymfocytmi matky, a ďalšie zníženie invazívnej schopnosti trofoblastu a jeho životaschopnosti. V podmienkach hypoxie v placente počas gestózy môže k narušeniu imunologickej tolerancie prispieť aj zníženie úrovne expresie molekuly CD274 trofoblastmi, pretože sa preukázalo, že znížený obsah kyslíka má inhibičný účinok na jej expresiu.

Podľa rôznych autorov sa apoptóza v placente počas gestózy zvyšuje alebo zostáva nezmenená v porovnaní s fyziologickým tehotenstvom v kombinácii so zmenami v expresii faktorov, ktoré ju riadia. Expresia Fas (CD95) v placente počas gestózy je znížená a TRAIL je zvýšený. Interakcia molekúl Fas/FasL hrá dôležitú úlohu pri remodelácii špirálových artérií, preto zaznamenaný pokles expresie Fas v placente počas preeklampsie môže byť jedným z mechanizmov narušenej remodelácie maternicových artérií a nedostatočnej invázie. Keďže účasť TRAIL sa prejavuje predovšetkým v ochrane placentárnych buniek pred cytotoxickým pôsobením lymfocytov, zvýšenie hladiny jeho expresie počas gestózy môže byť kompenzačným mechanizmom namiereným proti zvýšenej cytotoxickej aktivite lymfocytov a NK buniek uvedenej v tomto dokumente. patológia.

Záver

Invázia trofoblastov do endometria maternice je sprostredkovaná širokou škálou molekúl, vrátane integrínov, kadherínov a molekúl bunkovej adhézie. Produkcia cytokínov trofoblastmi a ich expresia adhéznych molekúl sa líši v závislosti od typu trofoblastu, povahy a hĺbky jeho prieniku do decidua. Regulácia expresie integrínov a5, a1, ay P3, molekúl lokusu HLA-G, sekrécie cytokínov a MMP, ako aj funkčných charakteristík trofoblastových buniek je pod kontrolou buniek mikroprostredia, medzi ktorými sú najvýznamnejšie sú bunky imunitného systému matky, lokalizované v decidua. Bunky trofoblastov zároveň modulujú funkcie buniek imunitného systému prostredníctvom sekrécie cytokínov a expresie povrchových molekúl. Tvorba imunologickej tolerancie v systéme matka-plod je do značnej miery determinovaná expresiou neklasických molekúl lokusu HLA-G, B7-H1, CD200 a FasL, trofoblastmi, potlačením cytotoxickej aktivity NK buniek a CD8+ T-lymfocyty trofoblastovými bunkami, produkcia protizápalových cytokínov trofoblastmi, priťahovanie a stimulácia diferenciácie T-regulačných buniek

AKTUÁLNE PROBLÉMY V PÔRODNÍ A GYNEKOLÓGII

prúd. Porušenie rovnovážnej interakcie medzi bunkami trofoblastu a bunkami imunitného systému matky vedie k rozvoju tehotenských patológií, vrátane. ku gestóze. Porucha expresie integrínov α6P4, αβ, E-kadherínu, ICAM-1 bunkami trofoblastu, ako aj expresia molekúl lokusu HLA-G, zmeny v produkcii cytokínov trofoblastovými bunkami (IL 10) aj materskou imunitného systému (TNF α, IFN β, IL 1p, 2, 10, 15) je sprevádzané porušením diferenciácie

deštrukcia trofoblastových buniek, zhoršená imunologická tolerancia v systéme matka-plod, znížená ochrana trofoblastových buniek pred cytotoxickým účinkom materských lymfocytov a rozvoj lokálnej zápalovej reakcie v oblasti utero-placentárneho kontaktu.

Práca bola podporená grantom prezidenta Ruskej federácie č. NSh-131.2012.7, grantom Ruskej nadácie pre základný výskum č. 13-04-00304A.

LITERATÚRA

1. Huppertz B. Anatómia normálnej placenty. J Clin Pathol. 2008; 61 (12): 1296-302.

2. James J.L., Carter A.M., Chamley L.W. Umiestnenie človeka od nidácie do 5 týždňov tehotenstva. Časť I: Čo vieme o formatívnom vývoji placenty po implantácii? Placenta. 2012; 33 (5): 327-34.

3. Dolžikov A.A., Zabolotnaja S.V. Aplikovaná morfológia pre študentov a lekárov: morfológia ľudskej placenty. Belgorod. 2005. S. 41.

4. Fitzgerald J.S., Poehlmann T.G., Schleussner E., Markert U.R. Invázia trofoblastov: úloha intracelulárnej cytokínovej signalizácie prostredníctvom prevodníka signálu a aktivátora transkripcie 3 (STAT3). Aktualizácia Hum Reprod. 2008; 14 (4): 335-44.

5. Cartwright J.E., Fraser R., Leslie K., Wallace A.E., James J.L. Remodelácia na rozhraní matky a plodu: význam pre poruchy tehotenstva u ľudí. Rozmnožovanie. 2010; 140 (6): 803-13.

6. Tapia A., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Dimitriadis E. Leukemický inhibičný faktor podporuje adhéziu extravilóznych trofoblastov v prvom trimestri človeka k extracelulárnej matrici a sekréciu tkanivového inhibítora metaloproteináz-1 a -2. Hum Reprod. 2008; 23 (8): 1724-32.

7. Kaufmann P, Black S., Huppertz B. Invázia endovaskulárnych trofoblastov: dôsledky pre patogenézu intrauterinnej rastovej retardácie a preeklampsie. Biol Reprod. 2003; 69 (1): 1-7.

8. Mori M., Ishikawa G., Luo S.S., Mishima T., Goto T., Robinson J.M. a kol. Cytotrofoblastová vrstva ľudských choriových klkov sa stáva tenšou, ale počas tehotenstva si zachováva svoju štrukturálnu integritu. Biol Reprod. 2007; 76 (1): 164-72.

9. Longtine M.S., Chen B., Odibo A.O., Zhong Y., Nelson D.M. Apoptóza trofoblastov sprostredkovaná kaspázou v termíne ľudských placentárnych klkov je obmedzená na cytotrofoblasty a chýba vo viacjadrovom syncytiotrofoblaste. Rozmnožovanie. 2012; 143 (1): 107-21.

10. Achache H., Revel A. Markery vnímavosti endometria, cesta k úspešnej implantácii embrya. Aktualizácia Hum Reprod. 2006; 12 (6): 731-46.

11. Staun-Ram E., Shalev E. Funkcia ľudského trofoblastu počas procesu implantácie. Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3:56.

12. Al-Nasiry S., Spitz B., Hanssens M., Luyten C., Pijnenborg R. Diferenciálne účinky induktorov syncytializácie a apoptózy na bunky choriokarcinómu BeWo a JEG-3. Hum Reprod. 2006; 21 (1): 193-201.

13. Silva R., D'Amico G., Hodivala-Dilke K.M., Reynolds L.E. Integríny: kľúče k odomknutiu angiogenézy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28 (10): 1703-13.

14. Ferretti C., Bruni L., Danngles-Marie V, Pecking A.P., Bellet D. Molekulárne okruhy zdieľané placentárnymi a rakovinovými bunkami a ich dôsledky na proliferatívne, invazívne a migračné kapacity trofoblastov. Aktualizácia Hum Reprod. 2007; 13 (2): 121-41.

15. Kabir-Salmani M., Shiokawa S., Akimoto Y., Sakai K., Iwashita M. Úloha alfa(5)beta(1)-integrínu v IGF-I-indukovanej migrácii extravilóznych trofoblastových buniek počas proces implantácie. Mol Hum Reprod. 2004; 10 (2): 91-7.

16. Wallace A.E., Fraser R., Cartwright J.E. Extravilózny trofoblast a deciduálne prirodzené zabíjačské bunky: remodelačné partnerstvo. Aktualizácia Hum Reprod. 2012; 18 (4): 458-71.

17. Wu X., Jin L.P., Yuan M.M., Zhu Y., Wang M.Y., Li D.J. Ľudské trofoblastové bunky prvého trimestra získavajú CD56bright CD16-NK bunky do decidua prostredníctvom expresie a sekrécie CXCL12/faktora 1 odvodeného od stromálnych buniek. J Immunol. 2005; 175 (1): 61-8.

18. Lash G.E., Schiessl B., Kirkley M., Innes B.A., Cooper A., ​​​​Searle R.F. a kol. Expresia angiogénnych rastových faktorov maternicovými prirodzenými zabíjačskými bunkami počas skorého tehotenstva. J Leukoc Biol. 2006; 80 (3): 572-80.

19. van Gils J.M., Zwaginga J.J., Hordijk PL. Molekulárne a funkčné interakcie medzi monocytmi, krvnými doštičkami a endotelovými bunkami a ich význam pre kardiovaskulárne ochorenia. J Leukoc Biol. 2009;

85 (2): 195-204.

20. Gomez-Lopez N., Guilbert L.J., Olson D.M. Invázia leukocytov do rozhrania plodu a matky počas tehotenstva. JLeukoc Biol. 2010; 88 (4): 625-33.

21. Cao G., Savani R.C., Fehrenbach M., Lyons C., Zhang L., Coukos G. a kol. Zapojenie endotelového CD44 počas in vivo angiogenézy. Am J Pathol. 2006; 169 (1): 325-36.

22. Horita H., Kuroda E., Hachisuga T., Kashimura M., Yamashita U. Indukcia produkcie prostaglandínu E2 leukemickým inhibičným faktorom podporuje migráciu extravilóznej bunkovej línie trofoblastov v prvom trimestri, HTR-8/SVneo. Hum Reprod. 2007; 22 (7): 1801-9.

23. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Mor G. Úloha apoptózy pri regulácii prežitia a diferenciácie trofoblastov počas tehotenstva. Endocr Rev. 2005; 26 (7): 877-97.

24. HirotaY., OsugaY., HasegawaA., KodamaA., Tajima T., Hamasaki K. a kol. Interleukín (IL)-1beta stimuluje migráciu a prežitie buniek cytotrofoblastu klkov v prvom trimestri prostredníctvom IL-8 odvodeného z endometriálnych epitelových buniek. Endokrinológia. 2009; 150 (1): 350-6.

25. Jaleel M.A., Tsai A.C., Sarkar S., Freedman P.V., Rubin L.P. Signalizácia faktora-1 odvodeného zo stromálnych buniek (SDF-1) reguluje prežitie buniek trofoblastu ľudskej placenty. Mol Hum Reprod. 2004; 10 (12): 901-9.

26. Fukushima K., Miyamoto S., Tsukimori K., Kobayashi H., Seki H., Takeda S. a kol. Nádorový nekrotický faktor a vaskulárny endoteliálny rastový faktor indukujú endoteliálne integrínové repertoáre, regulujú endovaskulárnu diferenciáciu a apoptózu v ľudskej extravilóznej trofoblastovej bunkovej línii. Biol Reprod. 2005; 73 (1): 172-9.

27. Forbes K., Westwood M. Regulácia materského rastového faktora ľudského placentárneho vývoja a rastu plodu. J Endocrinol. 2010; 207 (1): 1-16.

28. Handwerger S., Aronow B. Dynamické zmeny v génovej expresii počas diferenciácie ľudského trofoblastu. Nedávne Prog Horm Res. 2003; 58: 263-81.

29. Leduc K., Bourassa V, Asselin E., Leclerc P., Lafond J., Reyes-Moreno C. Leukemický inhibičný faktor reguluje diferenciáciu buniek BeWo podobných trofoblastom prostredníctvom aktivácie signalizácie JAK/STAT a MAPK3/1 MAP kinázy cesty. Biol Reprod. 2012;

30. Zhou W.H., Du M.R., Dong L., Yu J., Li D.J. Chemokín CXCL12 podporuje cross-talk medzi trofoblastmi a decidual stromal

VEŠTNÍK RAMS /2013/ č.11

bunky v prvom trimestri tehotenstva u ľudí. Hum Reprod. 2008;

23 (12): 2669-79.

31. Prutsch N, Fock V, Haslinger P, Haider S, Fiala C, Pollheimer J et al. Úloha interleukínu-1beta v motilite ľudského trofoblastu. Placenta. 2012; 33 (9): 696-703.

32. Dominguez F., Martinez S., Quinonero A., Loro F., Horcajadas J.A., Pellicer A. a kol. CXCL10 a IL-6 indukujú chemotaxiu v ľudských trofoblastových bunkových líniách. Mol Hum Reprod. 2008; 14 (7): 423-30.

33. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Kirkley M., De Oliveira L., Searle R.F. a kol. Interferón-gama inhibuje inváziu extravilóznych trofoblastových buniek mechanizmom, ktorý zahŕňa zmeny v apoptóze a hladinách proteáz. FASEB J. 2006; 20 (14): 2512-8.

34. Paiva P., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Walker C., Tapia A., Wallace E.M. a kol. Interleukín-11 podporuje migráciu, ale nie proliferáciu, ľudských trofoblastových buniek, čo znamená úlohu pri placentácii. Endokrinológia. 2007; 148(11):5566-72.

35. Nagamatsu T., Schust D.J. Imunomodulačné úlohy makrofágov na rozhraní matky a plodu. Reprod Sci. 2010; 17 (3): 209-18.

36. van Mourik M.S., Macklon N.S., Heijnen C.J. Embryonálna implantácia: cytokíny, adhézne molekuly a imunitné bunky pri vytváraní implantačného prostredia. J Leukoc Biol. 2009; 85 (1): 4-19.

37. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Percival K., Searle R.F., Robson S.C. a kol. Regulácia extravilóznej invázie trofoblastov prirodzenými zabíjačskými bunkami maternice závisí od gestačného veku. Hum Reprod. 2010; 25 (5): 1137-45.

38. Murphy S.P., Tayade C., Ashkar A.A., Hatta K., Zhang J., Croy B.A. Interferón gama v úspešných tehotenstvách. Biol Reprod. 2009; 80 (5): 848-59.

39. Laresgoiti-Servitje E., Gomez-Lopez N., Olson D.M. Imunologický pohľad na pôvod preeklampsie. Aktualizácia Hum Reprod. 2010; 16 (5): 510-24.

40. Sakaguchi S., Wing K., Onishi Y., Prieto-Martin P., Yamaguchi T. Regulačné T bunky: ako potláčajú imunitné reakcie? IntImmunol. 2009; 21 (10): 1105-11.

41. Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulačné T-bunky a imunitná tolerancia v tehotenstve: nový cieľ liečby neplodnosti? Aktualizácia Hum Reprod. 2009; 15 (5): 517-35.

42. Carosella E.D., Gregori S., LeMaoult J. Tolerogénna súhra(y) medzi HLA-G, myeloidnými APC a regulačnými bunkami. Krv. 2011; 118 (25): 6499-505.

43. Li C., Houser B.L., Nicotra M.L., Strominger J.L. HLA-G homodimérom indukovaná sekrécia cytokínov prostredníctvom HLA-G receptorov na ľudských deciduálnych makrofágoch a prirodzených zabíjačských bunkách. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106(14):5767-72.

44. Salamone G., Fraccaroli L., Gori S., Grasso E., Paparini D., Geffner J. a kol. Trofoblastové bunky indukujú tolerogénny profil v dendritických bunkách. Hum Reprod. 2012; 27 (9): 2598-606.

45. Gorczynski R.M., Lee L., Boudakov I. Rozšírená indukcia CD4+CD25+ Tregs použitím monoklonálnych protilátok proti CD200R. Transplantácia. 2005; 79 (9): 1180-3.

46. ​​​​Nagamatsu T., Schust D.J., Sugimoto J., Bariéra B.F. Ľudské deciduálne stromálne bunky potláčajú sekréciu cytokínov alogénnymi CD4+ T bunkami prostredníctvom interakcií PD-1 ligandu. Hum Reprod. 2009;

24 (12): 3160-71.

47. Taglauer E.S., Trikhacheva A.S., Slusser J.G., Petroff M.G. Expresia a funkcia PDCD1 na rozhraní medzi ľudskou matkou a plodom. Biol Reprod. 2008; 79 (3): 562-9.

48. D'Addio E, Riella L.V., Mfarrej B.G., Chabtini L., Adams L.T., Yeung M. a kol. Spojenie medzi kostimulačnou dráhou PDL1 a Th17 vo fetomaternálnej tolerancii. J Immunol. 2011; 187 (9): 4530-41.

49. Sokolov D.I., Selkov S.A. Imunologická kontrola tvorby placentárnej vaskulárnej siete. St. Petersburg Vydavateľstvo N-L. 2012. S. 206.

50. Harris L.K., Clancy O.H., Myers J.E., Baker P.N. Plazma od žien s preeklampsiou inhibuje inváziu trofoblastov. Reprod Sci. 2009; 16 (11): 1082-90.

51. Irwin J.C., Suen L.F., Martina N.A., Mark S.P., Giudice L.C. Úloha systému IGF pri invázii trofoblastov a preeklampsii. Hum Reprod. 1999; 14 (Suppl. 2): 90-6.

52. Renaud S.J., Macdonald-Goodfellow S.K., Graham C.H. Koordinovaná regulácia invazívnosti ľudského trofoblastu makrofágmi a interleukínom 10. Biol Reprod. 2007; 76 (3): 448-54.

53. Germain S.J., Sacks G.P., Sooranna S.R., Sargent I.L., Redman C.W.

Systémové zápalové primovanie v normálnom tehotenstve a preeklampsii: úloha cirkulujúceho syncytiotrofoblastu

mikročastice J Immunol. 2007; 178(9):5949-56.

54. Serov V.N. Preeklampsia je adaptačná choroba. Novosibirsk: RIPEL plus. 2001. S. 208.

55. Spierings D.C., de Vries E.G., Vellenga E., van den Heuvel F.A., Koornstra J.J., Wesseling J. et al. Tkanivová distribúcia smrtiaceho ligandu TRAIL a jeho receptorov. J Histochem Cytochem. 2004; 52 (6): 821-31.

56. Schiessl B., Innes B.A., Bulmer J.N., Otun H.A., Chadwick T.J., Robson S.C. a kol. Lokalizácia angiogénnych rastových faktorov a ich receptorov v ľudskom placentárnom lôžku počas normálneho ľudského tehotenstva. Placenta. 2009; 30 (1): 79-87.

57. Lomunova M.A., Talaev V.Yu. Trofoblastové bunky ľudskej placenty: spôsoby ich dozrievania a interakcie s imunitným systémom. Imunológia. 2007; 28 (1): 50-58.

58. Scaife P.J., Bulmer J.N., Robson S.C., Innes B.A., Searle R.F. Efektorová aktivita deciduálnych CD8+ T lymfocytov na začiatku ľudského tehotenstva. Biol Reprod. 2006; 75 (4): 562-7.

59. Chen L.M., Liu B., Zhao H.B., Stone P., Chen Q., Chamley L. IL-6, TNFalfa a TGFbeta podporujú neapoptickú deportáciu trofoblastov a následne spôsobujú aktiváciu endotelových buniek. Placenta. 2010; 31 (1): 75-80.

60. Ketlinsky S.A., &mbirtsev A.S. Cytokíny. Petrohrad: Foliant Publishing House LLC. 2008. S. 522.

61. Hannan N.J., Paiva P., Dimitriadis E., Salamonsen L.A. Modely pre štúdium implantácie ľudského embrya: výber bunkových línií? Biol Reprod. 2010; 82 (2): 235-45.

62. Piao H.L., Wang S.C., Tao Y., Zhu R., Sun C., Fu Q. a kol. Cyklosporín A zvyšuje skreslenie Th2 na rozhraní matky a plodu na začiatku tehotenstva u človeka pomocou interakcie medzi bunkami matky a plodu. PLoS One. 2012; 7(9):e45275.

63. Wu H.X., Guo P.F., Jin L.P., Liang S.S., Li D.J. Funkčná regulácia týmusového stromálneho lymfopoetínu na proliferáciu a inváziu trofoblastov v ľudskom tehotenstve v prvom trimestri. Hum Reprod. 2010; 25 (5): 1146-52.

Trofoblastická choroba je skupina benígnych a malígnych novotvarov vznikajúcich z trofoblastov placenty. Rôzne formy trofoblastického ochorenia majú rôzne histologické štruktúry a zdieľajú také spoločné znaky, ako je pôvod z ľudskej placenty, spoločný materský gén a sekrécia ľudského hCG.

Trofoblastické ochorenie je pomerne zriedkavé. Na 1 000 pôrodov teda pripadá 1 prípad hydatidiformného krtka, na 100 000 pôrodov alebo potratov - 2 prípady choriového karcinómu.

Hydatidiformný krtek častejšie postihuje ženy vo veku 20-24 rokov, choriový karcinóm sa vyvíja hlavne vo veku 25-30 rokov. Pre invazívnu formu hydatidiformného krtka je hlavným vrcholom ochorenia 40-49 rokov.

Trofoblastická choroba. Etiopatogenéza

Stále zostáva nejasné, či hydatidiformný mol, invazívny hydatidiformný mol a choriový karcinóm sú etiopatogeneticky rovnaké. Po prvé, hydatidiformná mola môže byť považovaná len s určitými obmedzeniami za benígny nádorový proces, hoci prítomnosť hydatidiformnej mole výrazne zvyšuje pravdepodobnosť malígneho choriového karcinómu. Rozdiely medzi hydatidiformnou molou a invazívnou hydatidiformnou molou sú menej významné a sú založené najmä na histologických kritériách a symptómoch absencie alebo prítomnosti známok trofoblastickej invázie do myometria.

Medzitým dlhodobé zachovanie produkcie hCG po odstránení hydatidiformného mola z dutiny maternice naznačuje, že pri absencii morfologických kritérií pre malignitu často choroba, ktorá bola pôvodne považovaná za skutočnú hydatidiformnú molu, nadobúda vlastnosti metastatického choriového karcinómu. . Niektorí vedci sa domnievajú, že v týchto prípadoch dochádza k nezávislému vývoju hydatidiformného krtka a choriového karcinómu, ktorý nebol diagnostikovaný včas. Nie je však možné vylúčiť nádorovú transformáciu v tkanive trofoblastu, ktorá intenzívne proliferuje počas hydatidiformnej moly. Všetky trofoblastické nádory možno teda považovať za jeden etiopatogenetický proces.

Teória vírusovej transformácie trofoblast pripisuje hlavný význam vírusovej etiológii, najmä počas epidémií chrípky.

Rýchly vývoj choriového karcinómu takmer v štádiu zygoty môže byť výsledkom mutácie. Patologicky zmenené vajíčko spôsobuje smrť embrya a proliferáciu plazmatických buniek a Langhansových buniek.

Imunologická teória. Je známe, že tehotenské hormóny (hCG, progesterón, estrogény) majú imunosupresívny účinok. V súlade s tým sa počas tehotenstva pozoruje atrofia týmusovej žľazy, hypoplázia zárodočných centier v lymfatických uzlinách, zníženie počtu lymfocytov cirkulujúcich v periférnej krvi, intenzita bunkovej imunity a blastické transformačné reakcie.

Súčasne počas tehotenstva dochádza k metabolickej predispozícii k rozvoju nádoru. Metabolické stavy spojené so zvýšenou produkciou PL a kortizolu, nevyhnutné pre zabezpečenie energetického metabolizmu matky a plodu, vytvárajú stav imunosupresie, ktorý je charakteristický pre malígny proces.

Vajíčko a plod sa vo vzťahu k matke považujú za transplantáty. Na tieto antigény vzniká v tele ženy imunitná odpoveď a ak prevažuje imunologická reakcia v súvislosti s proliferáciou trofoblastických elementov, tehotenstvo končí potratom. Ak je reakcia spôsobená fetálnymi antigénmi slabšia ako proliferatívne zmeny v trofoblaste, potom nedochádza k imunologickému prerušeniu nevyvíjajúceho sa tehotenstva, ale vzniká hydatidiformná mola.

Teória enzýmov je založená na zvýšení hladiny hyaluronidázy, ktorá ničí cievnu stenu v prípade hydatidiformnej moly 7,2-krát, v prípade chorionického karcinómu - 15,6-krát v porovnaní s normálnou hladinou.

Teória nedostatku bielkovín. Nedostatok bielkovín vedie k nedostatku génov v chromozómoch oplodneného vajíčka.

Trofoblastická choroba. Klasifikácia

V súlade s najnovšou Medzinárodnou klasifikáciou onkologických chorôb (1995) sa trofoblastické novotvary rozlišujú:

1. Hydatidiformný krtek (úplný alebo čiastočný).
2. Invazívny hydatidiformný krtek.
3. Chorionický karcinóm alebo chorionepitelióm.
4. Chorionický karcinóm v kombinácii s teratómom alebo embryonálnym karcinómom.
5. Malígny trofoblastický teratóm.
6. Trofoblastický nádor v mieste placenty.

Podľa klinického priebehu:

1. Láskavý.
2. Malígny.

Nemetastatické;

Metastatické:

a) nízke riziko,

b) vysoké riziko.

Podľa patohistologickej štruktúry:

1. Unášanie bublín.
2. Invazívny krtek.
3. Chorionický karcinóm.

Trofoblastická choroba. Medzinárodná klasifikácia WHO 10. revízia (1995)

■ O01 Hydatidiformný krtek

Vylúčené: malígny hydatidiformný krtek (D39.2)

O01.0 Klasika bublinového driftu

Plný hydatidiformný krtek

O01.1 Hydatidiformný krtek neúplný a čiastočný

O01.9 Hydatidiformná krtka, bližšie neurčená

Trofoblastická choroba NOS

Hydatidiformný mol NOS

■ D39 Novotvary neistej resp neznáma povaha ženských pohlavných orgánov

D39.2 Placenta

Chorioadenóm deštruktívny Hydatidiformný mol:

• invazívne
• malígny

Vylúčené: hydatidiformný mol NOS (O01.9) Cytogeneticky hydatidiformný krtek sa delí na:

1. Kompletné - potenciálne malígne, majúce diploidnú zložku výlučne rodičovských chromozómov s karyotypom 46XX.
2. Parciálny – nemá sklony k malignancii a má triploidný karyotyp (69).

Trofoblastická choroba. Medzinárodná klasifikácia FIGO , 1992 (Singapur):

I. štádium - lézia je obmedzená na maternicu, nie sú žiadne metastázy.

Stupeň II - existujú metastázy v pošve alebo panve.

Stupeň III - existujú metastázy do pľúc.

Štádium IV - existujú ďalšie vzdialené metastázy.

Trofoblastická choroba. Rizikové faktory

Pojem rizikových faktorov vo vzťahu k problému trofoblastickej choroby je nejednoznačný. V problematike trofoblastickej choroby sa uvažuje o niekoľkých rizikových kategóriách.

1. Vek:

U žien nad 40 rokov je riziko ochorenia 5-krát vyššie ako u žien vo veku 21 až 35 rokov; existuje mierne zvýšenie rizika u žien mladších ako 20 rokov.

1. História skorých spontánnych potratov.
2. Počet predchádzajúcich tehotenstiev:

Počet pacientov s trofoblastickými nádormi u žien s viacerými graviditami výrazne prevyšuje počet pacientov s primigravidami.

1. Geografická oblasť:

Je bežnejší vo východných krajinách v porovnaní so západnými krajinami.

1. Riziko vzniku chorionického karcinómu je približne 1000-krát vyššie po hydatidiformnom mole ako po normálnom tehotenstve.
2. Riziko vzniku invazívnej hydatidiformnej mole je vyššie po kompletnej hydatidiformnej mole.
3. Proces metastáz závisí od trvania latentného obdobia a trvania príznakov ochorenia:

Čím dlhšie je latentné obdobie a čím dlhšie existujú príznaky ochorenia, tým je pravdepodobnejší výskyt metastáz.

Hydatidiformný krtek

Hydatidiformný krtek nie je skutočný nádor a len potreba odlíšiť kompletnú hydatidiformnú molu od jej invazívnej formy a chorionického karcinómu diktuje jej zaradenie do skupiny trofoblastických novotvarov.

Hydatidiformná mola je v niektorých prípadoch chromozomálne determinovaný, patologicky zmenený vilózny chorion s hydropickou premenou placenty – mnohé vezikuly rôznych veľkostí, naplnené čírou tekutinou, úplne (kompletná mola) alebo čiastočne (čiastočná mola) nahrádzajú placentárne tkanivo. Histologicky je objem vezikúl zväčšený v dôsledku výrazného opuchu choriových klkov s tvorbou dutín obsahujúcich hlienu podobnú tekutinu v centrálnych častiach niektorých z týchto klkov. Prvky hydatidiformného krtka môžu byť voľne umiestnené v dutine maternice a môžu byť spojené s jej stenou.

Čiastočné krtky majú diferencované zárodočné tkanivo (trofoblast obvyklého dvojradového vzhľadu) a edematózne klky, ale bez trofoblastickej proliferácie.

Nasledujúce morfologické charakteristiky sú charakteristické pre úplný alebo klasický hydatidiformný krtek (najdôležitejšie sú posledné dve):

• výrazný opuch a zvýšené klky;
• zmiznutie krvných ciev;
• epiteliálny kryt klkov chýba alebo podlieha dystrofickým zmenám;
• existujú Kashchenko-Hofbauerove bunky (v hydatidiformnom mole sa nazývajú Khaletskaya-Neumannove bunky);
• proliferácia trofoblastov vystielajúcich klky (obe vrstvy trofoblastu sú zmiešané a sled vrstiev je narušený);
• absencia zárodočného tkaniva.

Kompletný hydatidiformný mol sa vyskytuje v prvom trimestri tehotenstva a embryá v takýchto prípadoch umierajú. Pri čiastočnej hydatidiformnej mole môže gravidita postúpiť až do urgentného pôrodu životaschopného plodu, ale častejšie dochádza k úmrtiu plodu v 14. – 16. týždni alebo k predčasnému pôrodu so smrťou plodu v období pred pôrodom alebo počas pôrodu.

Fragmenty vezikulárnych klkov, spontánne alebo počas evakuácie materského znamienka z dutiny maternice, môžu vstúpiť do žilového riečiska a dostať sa do pľúcnych kapilár, čo spôsobuje akútnu pľúcnu hypertenziu, pľúcny edém a dokonca smrť tehotnej ženy. Regresia vilóznych častíc je možná po odstránení hydatidiformného krtka.

Najzávažnejším výsledkom je vývoj choriového karcinómu zo zvyškov hydatidiformnej moly v 3,8-5% prípadov.

Zriedkavý variant hydatidiformného krtka je invazívny krtek (deštruktívna mola hydatidiformná, intravenózna forma moly hydatidiforma, deštrukčný chorionadenóm, penetračná mola). Vyskytuje sa približne v 5-6% prípadov. Invazívne krtky sú charakterizované rastmi s patologickým klíčením a rozsiahlou lokálnou inváziou s výraznou trofoblastickou proliferáciou a dobre definovanou vilóznou štruktúrou.

Abnormálne, ostro opuchnuté klky migrujú pozdĺž žilových kolektorov alebo sa šíria po celej hrúbke myometria, niekedy prerastajú do serózneho krytu a dokonca do hrúbky širokého väziva maternice. Choriové klky nevykazujú skutočný malígny rast a steny krvných ciev nerastú. Charakteristická je aj absencia ložísk nekrózy, krvácania a tavenia tkaniva.

Existuje silné presvedčenie, že invazívny krtek by mal byť vždy klasifikovaný ako malígny novotvar, pretože je sprevádzaný deštrukciou tkaniva. Napriek tomu ju mnohí výskumníci považujú za benígnu patológiu alebo preblastomatóznu, iní ju považujú za obmedzenú malígnu formu hydatidiformného krtka, pretože má strómu, postihuje iba maternicu a nemetastazuje.

Na základe stupňa proliferácie trofoblastického epitelu, jeho invazívnych vlastností A klinický priebeh ochorenia, hydatidiformný krtek by sa mal rozdeliť do nasledujúcich hlavných skupín.

1. Benígna hydatidiformná mola bez známok proliferácie choriového epitelu (jednoduchá hydatidiformná mola) je najbežnejšia.
2. „Potenciálne malígny“ hydatidiformný mol s miernou anapláziou trofoblastických proliferujúcich epiteliálnych buniek, zriedkavo metastázujúci.
3. „Potenciálne malígny“ invazívny hydatidiformný mol s výraznou proliferáciou a anapláziou choriového epitelu.

Prechod z hydatidiformného mole na choriový karcinóm sa vyskytuje iba v skupinách II a III, hoci veľká väčšina všetkých troch skupín hydatidiformných molí je benígna.

Histologická forma hydatidiformného krtka nemôže byť kritériom na predpovedanie výsledku ochorenia. Správnejšie je identifikovať niekoľko rizikových faktorov, t.j. rôzne klinické, morfologické a laboratórne ukazovatele, ktoré slúžia ako pozadie premeny hydatidiformného mola na choriový karcinóm:

• vek nad 40 rokov;
• nesúlad medzi veľkosťou maternice a načasovaním tehotenstva;
• prítomnosť luteálnych cýst vaječníkov;
• pretrvávajúce zvýšenie titra hCG, ktorý sa neznižuje po evakuácii hydatidiformného mola.

Riziko malígnej transformácie hydatidiformného krtka sa zvyšuje u pacientov, ktorí majú tri alebo viac z týchto príznakov. U takýchto pacientov, ako aj pri recidivujúcich hydatidiformných krtkoch, sa v polovici prípadov pozoruje progresia ochorenia a v prítomnosti menej ako troch príznakov - v tretine.

Chorionický karcinóm

Chorionický karcinóm (syn. chorionepithelioma) je malígna forma trofoblastického ochorenia, ktorá vzniká z choriového epitelu po hydatidiformnej mole (až 40 % prípadov), normálnom potrate (25 %) a pôrode (22,5 %). Boli opísané ojedinelé prípady súčasného vývoja choriového karcinómu a hydatidiformnej moly.

Je zriedkavé a nie vždy súvisí s predchádzajúcim tehotenstvom, prerušeným v rôznych časoch alebo s hydatidiformným krtkom. Chorionický karcinóm, ktorý sa vyskytuje mimo tehotenstva, je klasifikovaný ako teratogénny nádor.

Makroskopicky je nádor tmavá hemoragická masa s ulceráciami. Vyznačuje sa veľmi jemnou konzistenciou a prítomnosťou rozsiahlych oblastí rozkladu.

Tvar nádorového uzla je odlišný a je do značnej miery určený lokalizáciou. Často nie je jeden nádorový uzol, ale dva alebo viac. Veľkosti uzlov sa líšia - od niekoľkých milimetrov až po hlavu dospelého človeka. Nádor nemá kapsulu, hranice nádorového uzla sú nejasné.

Najčastejšou lokalizáciou chorionického karcinómu je telo maternice (v oblasti implantácie oplodneného vajíčka), zatiaľ čo submukózna lokalizácia sa vyskytuje v 83% prípadov, intramurálna - v 5,6%, subserózna - v 7%. Často sa nachádza v intersticiálnej časti vajcovodov. Chorionický karcinóm vaječníkov a vajíčkovodov je zriedkavý – 1.-4 %. Asi 17 % chorionepiteliómov nie je spojených s maternicou.

Z mimomaternicového tehotenstva je možné vyvinúť choriový karcinóm (2,5 %).

Nádorové hmoty, ktoré prerastajú do tela maternice, môžu vyplniť panvu bez klinických prejavov stlačenia okolitých tkanív, ciev a nervových kmeňov, čo spôsobuje miernu bolesť alebo jej absenciu.

Histologicky je choriový karcinóm charakterizovaný náhodnou proliferáciou trofoblastického tkaniva prerastajúceho do svalu s deštrukciou a koagulačnou nekrózou. Samotný nádor nemá strómu, choriové klky ani cievy. Pozostáva z Langhansových buniek a prvkov syncýtia.

Choriokarcinóm je počas tehotenstva veľmi zriedkavý. Častejšie sa nádor objavuje počas 4-6 mesačného tehotenstva, menej často počas donoseného tehotenstva. Chorionický karcinóm počas tehotenstva zvyčajne vedie k metastatickému poškodeniu rôznych orgánov.

Keď sa choriový karcinóm vyskytne počas tehotenstva, je ťažké rozpoznať novotvar aj v situáciách, keď proces nadobudol rozšírenú formu. Ochorenie nemusí dlho produkovať žiadne príznaky a má zlú prognózu.

Diagnóza chorionického karcinómu zoškrabaním spôsobuje značné ťažkosti a niekedy nie je možná, pretože na mikrosklíčkach často dominujú krvné zrazeniny, nekrotické endometriálne tkanivo a jednotlivé trofoblastické elementy. Vo všetkých prípadoch je povinná štúdia hladín hCG.

Najväčšie ťažkosti vznikajú pri diferenciálnej diagnostike chorionického karcinómu, invazívnej hydatidiformnej moly a trofoblastického tumoru placentárneho miesta, ktoré sa vyznačujú aj aktívnymi invazívnymi procesmi v uteroplacentárnej oblasti. V zložitých diagnostických prípadoch je potrebné brať do úvahy klinické prejavy a histologické znaky škrabancov.

Choriokarcinóm vaječníka vo väčšine prípadov pochádza z elementov placenty a je v mnohom podobný nádoru žĺtkového vaku. Toto je príklad extraembryonálnej diferenciácie malígnych embryonálnych buniek. Väčšina choriových karcinómov vaječníkov sa vyskytuje v kombinácii s inými embryonálnymi bunkovými nádormi, zatiaľ čo čisté choriové karcinómy sa považujú za veľmi zriedkavé.

Histologicky sú podobné bežnejším placentárnym léziám. Ich tkanivo pozostáva zo syncytio- a cytotrofoblastových prvkov s výraznými príznakmi malignity. Nádory sú aktívne produkované hCG.

Okrem vzniku choriového karcinómu z trofoblastu môže v niektorých prípadoch pochádzať zo zárodočných buniek ženských a mužských pohlavných žliaz, ktoré sa nachádzajú na rôznych extragonadálnych miestach: epifýza, mediastinum, pľúca, žalúdok, močový mechúr alebo v tkanivách retroperitoneálny priestor. V týchto veľmi zriedkavých prípadoch nie je možné zistiť žiadnu súvislosť medzi choriovým karcinómom a predchádzajúcim tehotenstvom.

Chorionický karcinóm kombinovanýs teratómom alebo embryonálnym karcinómom

Vyskytuje sa mimo tehotenstva (aj u mužov) z trofoblastických primordií, ktoré sú súčasťou teratogénnych nádorov.

Ovariálny choriový karcinóm sa vyskytuje zriedkavo, zvyčajne v spojení s tekálnymi luteínovými cystami alebo teratómami u netehotných žien. Choriokarcinómy sú extrémne zriedkavé v semenníkoch a mediastíne u mužov.

Malígny trofoblastický teratóm diagnostikovaná v prípadoch, keď sú syncytio- a cytotrofoblasty súčasťou organoidných teratómov s malígnym rastom trofoblastických alebo iných tkanivových primordií.

Trofoblastický nádor v mieste placenty

Len nedávno začali tento nádor identifikovať ako samostatnú histogenetickú formu u netehotných žien. Nádor je zriedkavý.

Makroskopicky je nádor reprezentovaný polypóznymi hmotami v dutine maternice alebo endofytickým rastom myometria v oblasti tela, menej často - krčka maternice. V krvnom sére žien prevažuje PL nad ľudským choriogonadotropínom, čo môže slúžiť ako jeden zo znakov diferenciálnej diagnostiky tohto ochorenia s choriovým karcinómom.

Trofoblastický nádor v mieste placenty je charakterizovaný intenzívnou inváziou vnútorného cytotrofoblastu do stien tepien, ktoré podliehajú fibrinoidnej náhrade elastomukulárnych komponentov. Krvácanie a nekróza nie sú typické. Nádorové bunky vylučujú PL a len malá časť z nich obsahuje hCG. Cytotrofoblast teda úplne opakuje typické gestačné zmeny v placentárnom lôžku počas normálneho priebehu tehotenstva.

Klinický priebeh nádoru sa vo všeobecnosti hodnotí ako benígny, je však potenciálne metastatický a vyžaduje si urgentnú chirurgickú liečbu – hysterektómiu (bunky trofoblastického nádoru placentárneho lôžka sú necitlivé na chemoterapiu). Frekvencia metastáz je 15%. Najčastejšími miestami metastáz sú vagína, pľúca, pečeň, brušná dutina a mozog.

Diferenciálna diagnostika nádoru v mieste placenty by mala zahŕňať choriový karcinóm, prerastanie v mieste placenty a uzliny v mieste placenty. Je možná kombinácia trofoblastického tumoru v mieste placenty a chorionického karcinómu alebo prechodných foriem.

Prognóza - priaznivý výsledok bol pozorovaný u 85% žien po hysterektómii. Všetky pozorovania plodu sú spojené s vysokou mitotickou aktivitou nádoru - 3-5 mitóz na 10 buniek (v priemere 1-2 mitózy na 10 buniek).

Klinika trofoblastickej choroby

Interval medzi koncom tehotenstva a prvým prejavom trofoblastickej choroby sa značne líši. Trvanie latentného obdobia je spravidla 6-12 mesiacov, častejšie - 3 mesiace. Existujú prípady veľmi dlhého latentného obdobia - 10-20 rokov.

Treba poznamenať, že neexistuje jediný príznak, ktorý by bol pre choriový karcinóm patogénny. Viac-menej jasné klinické príznaky sa pozorujú iba vtedy, ak sa primárny uzol chorionického karcinómu nachádza v maternici a komunikuje s jej dutinou.

Prevládajúcim príznakom u pacientov s trofoblastickým ochorením je krvácajúca z reprodukčného traktu rôznych typov. V mnohých prípadoch je tento príznak aj prvým prejavom ochorenia.

Charakter krvavého výtoku:

• mierne s intervalmi svetla rôzneho trvania;
• bohaté na svetelné intervaly rôzneho trvania;
• dlhotrvajúce, približne rovnakej intenzity;
• rôzna intenzita („mazanie“), postupne sa zvyšuje;
• náhle intenzívne krvácanie.

Krvácanie vyžadujúce zásah najčastejšie neustáva po prvej kyretáži a vzniká potreba opakovanej manipulácie. Recidíva krvácania, ako aj nutnosť opakovaných kyretáží je charakteristickým znakom anamnézy pacientov s trofoblastickým ochorením.

Načasovanie nástupu krvácania vo vzťahu k výsledku predchádzajúceho tehotenstva alebo menštruácie sa tiež líši:

• bezprostredne alebo krátko po pôrode, potrate alebo hydatidiformnej mole;
• súčasne s menštruáciou;
• po rôznych obdobiach oneskorenej menštruácie;
• v medzimenštruačnom období;
• v menopauze.

Nerovnaký charakter krvácania a čas jeho vzniku sa vysvetľuje odlišnou lokalizáciou nádorových uzlín (choriový karcinóm) v dutine maternice.

Spolu s krvavým výtokom alebo v intervaloch medzi nimi možno u mnohých pacientov pozorovať výtok inej povahy - serózny, hnisavý, niekedy s nepríjemným zápachom. Je to spôsobené nekrotizáciou, rozpadom a infekciou nádorových uzlín.

Dlhotrvajúce, opakované krvácanie, často sprevádzané výraznou stratou krvi, ako aj intoxikácia organizmu produktmi rozpadu nádorových hmôt často vedú k anemizácia pacienta, niekedy s výrazným poklesom hladiny hemoglobínu.

Jedným z príznakov trofoblastickej choroby je nesúlad medzi veľkosťou maternice a očakávaným obdobím tehotenstva. Častejšie (vo viac ako polovici pozorovaní) je veľkosť maternice väčšia ako predpokladaný gestačný vek, v 20 % zodpovedá gestačnému veku, v 16 % % - menej času.

Dôležitým znakom trofoblastickej choroby je tvorba ovariálne luteálne cysty v 50% prípadov. U väčšiny pacientov sú luteálne cysty bilaterálne, dosahujú veľké veľkosti a vypĺňajú celú panvu. Pri hydatidiformnom mole sa počas prvých 2 týždňov môžu objaviť luteálne cysty. Ich prítomnosť je nepriaznivým prognostickým znakom.

Regresia luteálnych cýst je možná do 3 mesiacov po odstránení hydatidiformného krtka.

Bolesť v dolnej časti brucha a dolnej časti chrbta sa vysvetľujú prítomnosťou nádorových hmôt v maternicovej dutine, najmä keď tieto rastú zo stien maternice do seróznej vrstvy. V niektorých prípadoch dochádza k bolesti v dôsledku lokalizácie metastatických nádorových hmôt v parametriách a ich kompresie nervových kmeňov.

Prítomnosť akútnej paroxyzmálnej bolesti brucha možno vysvetliť perforáciou maternice alebo u niektorých pacientok torziou alebo perforáciou luteálnych cýst.

Bolesť môže byť spôsobená aj lokalizáciou metastáz chorionického karcinómu v rôznych orgánoch brušnej dutiny: bolesť v oblasti hrudníka je dôsledkom pľúcnych metastáz, bolesti hlavy sú dôsledkom metastáz v mozgu atď.

Možno prítomnosť klinických príznakov spojených s procesom metastáz: komplex symptómov nepriechodnosti čriev, krvácanie do čriev, kašeľ s krvavým spútom, paréza, kachexia atď.

Zásadná podobnosť klinických prejavov u rôznych trofoblastických nádorov – krvácanie, zväčšenie a mäknutie maternice, prítomnosť luteálnych cýst, schopnosť včasného metastázovania – nám umožňuje považovať hydatidiformnú molu a choriový karcinóm za postupné štádiá jediného patologického procesu.

Metastázy trofoblastických nádorov. Priebeh trofoblastickej choroby je charakterizovaný skorým a intenzívnym metastázovaním, najmä pri chorionickom karcinóme. V niektorých prípadoch sa choroba najprv diagnostikuje na základe detekcie metastáz.

Lokality najčastejšie postihnuté metastázami z trofoblastických nádorov, najmä choriových karcinómov, sú pľúca, vagína (vulva) a mozog. Menej často sú postihnuté pečeň, obličky, slezina a tenké črevo.

Selektívna frekvencia poškodenia určitých orgánov naznačuje, že prevládajúca cesta metastáz trofoblastických nádorov je hematogénna.

Skupina s vysokým rizikom metastáz trofoblastových nádorov zahŕňa pacientov, u ktorých sú identifikované tieto faktory:

1. hladina β-hCG v sére je vyššia ako 40 000 mIU/ml;
2. choroba trvá viac ako 4 mesiace;
3. existujú metastázy do mozgu.

Základ pre predpoklad, že trofoblastické nádory budú sprevádzané metastázami, I sú:

1. dlhodobé príznaky ochorenia;
2. dlhé latentné obdobie;
3. veľká veľkosť maternice;
4. opakovaná terapeutická a diagnostická kyretáž stien dutiny maternice.

Diagnóza trofoblastickej choroby

Pre diagnostiku trofoblastickej choroby majú veľký význam preberanie histórie A gynekologické vyšetrenie.

Zaznamenáva sa cyanóza sliznice vagíny a krčka maternice. Maternica je nerovnomerne zväčšená, obmedzená v pohyblivosti a obsahuje zmäkčené uzliny rôznej veľkosti. Palpácia maternice môže byť bolestivá, čo sa vysvetľuje blízkym umiestnením alebo dokonca klíčením serózneho krytu maternice nádorovými hmotami z jej dutiny. Metastatické ložiská vo vagíne majú vzhľad tmavých čerešní a krvácavých útvarov, ktoré často vedú k hojnému krvácaniu. V niektorých prípadoch sú identifikované luteálne cysty. Infiltráty sa dajú zistiť v parametriách, čo sa vysvetľuje rozšírením nádoru do parametrického tkaniva a poukazuje na pokročilý proces a vážny stav pacienta.

Gynekologické vyšetrenie pacientok s trofoblastickým ochorením sa má vykonávať opatrne a veľmi opatrne, aby sa predišlo náhlemu krvácaniu alebo zintenzívneniu existujúceho krvácania.

Na základe anamnézy a gynekologického vyšetrenia možno len podozrenie na trofoblastickú chorobu. Nie je možné presne určiť povahu trofoblastického nádoru, aj keď sa zistia metastázy vo vagíne alebo krčku maternice.

Ultrazvukové skenovanie. Informačný obsah metódy je 90 %, špecifickosť 73 %, presnosť 85 %.

Ultrazvuková diagnostika hydatidiformného krtka je založená na detekcii početných echo komplexov v maternicovej dutine so zvýšenou citlivosťou zariadenia, ktoré pripomínajú „blizzard“ alebo „špongiu“. Pri použití hodnôt zosilnenia signálu, ktoré sa zvyčajne používajú na zobrazovanie plodu, sa zväčšená dutina maternice javí ako prázdna. Tento akustický jav je spôsobený náhodným množením chorionického epitelu so zmenami jeho tvaru, umiestnenia a tvorbou tekutých vakuol, ktoré pri vyšetrovaní pomocou šedej stupnice premenia oplodnené vajíčko na zhlukovitý konglomerát heterogénnej hustoty ultrazvuku.

Podľa echografického obrazu možno uzliny trofoblastických nádorov rozdeliť na prevažne pevnú štruktúru, zmiešanú a prevažne vaskulárnu štruktúru. Ultrazvukový obraz dostatočne odráža morfologické charakteristiky dvoch typov trofoblastických nádorov.

Pri chorionickom karcinóme má uzol zvyčajne pevnú štruktúru, pozdĺž periférie sú identifikované rozšírené nádorové cievy, pri hydatidiformnom mole sú v hrúbke myometria zóny zvýšenej vaskularizácie. V niektorých prípadoch sú v nádorovom uzle pozorované hypo- a anechoické zóny nepravidelného tvaru s priemerom do 1-1,5 cm.

S hydatidiformným krtkom v maternicovej dutine, najčastejšie v oblasti vnútorného hltana, možno zistiť tekuté útvary pripomínajúce oplodnené vajíčko, spôsobené nahromadením krvi alebo tekutiny uvoľnenej z pľuzgierov.

U niektorých žien s čiastočným hydatidiformným krtkom možno identifikovať obraz plodu. Ultrazvuková diagnostika parciálnej hydatidiformnej moly je ťažká, najmä pri malom množstve degeneratívnych zmien v chorione. Pri starostlivom vyšetrení je možné zobraziť luteálne cysty, zvyčajne bilaterálne, viac- alebo jednokomorové, umiestnené na strane maternice.

Charakteristické ultrazvukové kritériá pre hydatidiformnú molu sa častejšie detegujú po 12 týždňoch tehotenstva. V skorších štádiách nie sú echografické príznaky ochorenia dostatočne špecifické.

Diferenciálna echografická diagnostika by sa mala vykonať pri myómoch maternice so sekundárnymi zmenami v uzle (edém, nekróza) a nevyvíjajúcou sa graviditou.

Pri porovnaní klinických a ultrazvukových údajov sa presnosť diagnostiky hydatidiformného krtka blíži 100%.

Farebné dopplerovské mapovanie. Slúži ako významný doplnok ku klasickému ultrazvuku. Umožňuje identifikovať nádorové uzly aj vtedy, keď konvenčný ultrazvuk nedokáže jasne vizualizovať obrysy patologického zamerania v štruktúre myometria. Farebné dopplerovské mapovanie umožňuje zhodnotiť stav cievneho riečiska pri trofoblastických nádoroch maternice toľkokrát, koľkokrát je potrebné, ako aj účinnosť terapie.

Farebné dopplerovské mapovanie umožňuje vizualizáciu prietoku krvi v hypoechoických zónach a rozdeľuje ich na oblasti nekrózy (bez prietoku krvi) a arteriovenóznych skratov (s prietokom krvi). Toto je obzvlášť dôležité, keď je nádor subserózny, pretože existuje riziko prasknutia maternice a intraabdominálneho krvácania.

Jasná vizualizácia ložiska nádoru v hrúbke myometria môže výrazne znížiť zbytočné opakované diagnostické kyretáže maternice.

Pri trofoblastickom ochorení sa zisťujú patologické nádorové cievy s nízkym indexom pulzácie a indexom rezistencie.

V období latencie ochorenia umožňuje farebné dopplerovské mapovanie identifikovať ložiská zvýšenej vaskularizácie v myometriu s priemerom len 10 mm. Táto okolnosť je neoceniteľná pre včasnú diagnostiku trofoblastickej choroby.

Trofoblastické nádory pevnej štruktúry sa vyznačujú agresívnym priebehom, pri ktorom rýchlo dochádza k výrazným nekrotickým zmenám v nádorovom tkanive.

Ak je liečba účinná, veľkosť uzlín sa postupne zmenšuje. Ich štruktúra sa stáva viac hyperechogénnou, následne v mieste nádoru zostáva buď jazva alebo kŕčové cievy, alebo nádor zmizne bez stopy. Väčšina nádorov pevnej a zmiešanej štruktúry zanecháva jazvovú zmenu v myometriu – farebné dopplerovské mapovanie odhaľuje žilové cievy malého priemeru v blízkosti jazvy. Následne jazva zvyčajne úplne zmizne. Na mieste nádorov cievnej štruktúry sa vytvárajú oblasti rozšírených ciev (tzv. arteriovenózne malformácie), ktoré môžu v myometriu zostať dlhé roky. Farebné dopplerovské mapovanie v takýchto prípadoch registruje cievy v týchto oblastiach s nízkymi hodnotami indexu pulzatility a indexu rezistencie, ale hodnoty v maternicových tepnách nie sú znížené.

Röntgenová metóda.Hysterosalpingografia. Rádiologicky sa choriový karcinóm prejavuje zubatosťou a defektmi výplne s jasne ohraničenými alebo neostrými kontúrami, indikujúcimi prítomnosť nádoru v dutine maternice alebo jeho intramuskulárnu lokalizáciu s klíčením do dutiny maternice.

U pacientov s deštruktívnym hydatidiformným krtkom je zaznamenané obvodové umiestnenie kontrastnej látky. Závažnosť rádiologických symptómov, ktoré charakterizujú hydatidiformný krtek veľkosťou tieňa alebo drsných okrajov, závisí od objemu nádoru. Neexistujú žiadne špecifické rádiologické príznaky, ktoré by sa dali použiť na rozlíšenie medzi benígnymi a malígnymi formami trofoblastického ochorenia.

Hysteroskopia môže objasniť umiestnenie nádoru a určiť rozsah lézie. V niektorých prípadoch metóda pomáha spresniť diagnózu, najmä keď je histologické vyšetrenie zoškrabu sliznice maternice negatívne a hysteroskopia sa využíva aj na sledovanie počas chemoterapie.

Panvová angiografia. Indikované pre pacientov s podozrením na choriový karcinóm a invazívnu formu hydatidiformnej moly, ako aj s presnejšou diagnózou, ak je potrebné predpísať chemoterapiu na sledovanie jej účinnosti. Angiografia vám umožňuje vidieť intramurálne a submukózne uzliny chorionického karcinómu a objasniť ich umiestnenie a veľkosť. Využitie angiografie pri trofoblastickom ochorení umožňuje zistiť existenciu zväčšených, rozšírených špirálových artérií ústiacich do „jazier“ rôznych veľkostí, čo sú arteriovenózne skraty vyplývajúce z patologickej intratumorálnej angiogenézy.

Rentgén hrude. Stanovuje prítomnosť a povahu metastáz v pľúcach, čo nám umožňuje posúdiť rozsah ochorenia, aj keď nešpecifikuje povahu trofoblastického nádoru. Počas liečby je zvykom opakovať röntgen hrudníka každé 3 týždne, najmä ak je liečba obmedzená na chemoterapiu (dynamické sledovanie regresie alebo progresie metastáz).

Hormonálne štúdie. Stanovenie hladín hCG v moči a krvnom sére. Na stanovenie hladiny hCG sa používajú biologické, imunologické a rádioimunologické metódy.

Citlivosť imunologického testovania je oveľa vyššia ako biologického testovania. Presnosť rádioimunologickej metódy je vyššia ako u biologických a imunologických metód.

Je známe, že produkcia hCG prechádza počas tehotenstva výraznými zmenami. Keď dôjde k otehotneniu, tento hormón sa dá zistiť v moči už týždeň po očakávanom období menštruácie. Vylučovanie HCG dosahuje maximálne hodnoty medzi 40. a 80. dňom tehotenstva, pričom maximálne vylučovanie kolíše medzi 100 000 – 500 000 U/deň. V druhom trimestri sa vylučovanie hCG znižuje na 5000-1000 U/deň. Preto, ak sa vylučovanie hCG do určitého obdobia nezníži, je to dôvod na podozrenie na prítomnosť trofoblastického ochorenia, najčastejšie hydatidiformného krtka.

Keďže α-CG skrížene reaguje s LH, aby sa predišlo chybám, stanovuje sa β-CG, ktorý sa používa ako marker ochorenia.

Prítomnosť výrazných nekrotických zmien v nádorovom tkanive môže viesť k zníženiu množstva β-hCG v krvi, čo vytvára falošný dojem blížiaceho sa uzdravenia.

Stanovenie placentárneho laktogénu. Na stanovenie tohto hormónu sa používajú imunologické a rádioimunologické metódy.

Hladina PL v krvi u pacientov s trofoblastickým ochorením je znížená. Preto pri podozrení na hydatidiformnú molu, pri ktorej zostáva hladina hCG v krvi a moči nízka, stanovenie PL pomáha stanoviť diagnózu. Postupný pokles hladiny PL naznačuje možnú transformáciu smerom k malígnym procesom.

Stanovenie estrogénov. Na stanovenie E3 sa používajú zjednodušené skúšobné metódy založené na kalorimetrických a fluorometrických metódach. Existujú aj rádioimunologické metódy na stanovenie E 3 v krvi.

U pacientok s hydatidiformným molom sa vylučovanie E3 prudko znižuje v rozmedzí 11-166 mcg/deň aj v 20. týždni tehotenstva, pri chorionickom karcinóme sa stanovujú ešte nižšie hodnoty vylučovania E3.

Stanovenie ľudského choriového tyreotropínu. V zriedkavých prípadoch spôsobuje trofoblastické ochorenie nadmernú produkciu ľudského chorionického tyreotropínu.

Definíciaα - fetoproteín. Keď sa objaví hydatidiformný mol, koncentrácia tohto proteínu klesá.

Histologické vyšetrenie. Histologické overenie je jednou z hlavných diagnostických metód, ktorá umožňuje nielen zistiť prítomnosť trofoblastického ochorenia, ale aj objasniť povahu nádoru. Patomorfologická diagnostika trofoblastických nádorov však predstavuje určité ťažkosti.

Nedostatočne dôkladná kyretáž sťažuje diagnostiku. V bioptickom materiáli často chýba nádorové tkanivo alebo sa odoberie len povrchová, nekrotická časť nádoru, čo môže byť spôsobené tým, že nádorový uzol leží hlboko v myometriu (napr. intramurálne a subserózne uzliny choriového karcinómu sú neprístupné pre vyšetrenie pomocou kyretáže).

Pri štúdiu škrabancov, ktorých histologický obraz je podobný choriovému karcinómu, najmä v prítomnosti veľkého množstva nekrotického tkaniva alebo vrstiev proliferujúceho choriového epitelu, je predpokladom štúdium veľkého počtu rezov.

Pri opakovaných kyretážach, ktoré sú často nevyhnutné, je histologická identifikácia trofoblastického ochorenia ešte ťažšia. Okrem toho existuje skutočné nebezpečenstvo vedúce k šíreniu nádorového procesu.

V zložitých diagnostických prípadoch je potrebné vziať do úvahy nasledujúce klinické príznaky a histologické znaky škrabania, ktoré v kombinácii môžu naznačovať choriový karcinóm: krvácanie z maternice po pôrode, potrat pri absencii zvyškov vajíčka; proliferácia choriového epitelu v neprítomnosti klkov, najmä po 3 mesiacoch tehotenstva; rozsiahle oblasti rozpadu tkaniva pri škrabaní, najmä v prítomnosti nahromadenia choriového epitelu; masívna proliferácia polymorfného cytotrofoblastu; veľký počet mitotických útvarov v Langhansových bunkách.

Pri vyšetrovaní odstránenej maternice alebo metastázy o diagnóze väčšinou niet pochýb.

Odlišná diagnóza choriový karcinóm by sa mal vykonávať s placentárnym polypom. Pri placentárnom polype sa krvácanie zvyčajne vyskytuje 4-6 týždňov po potrate alebo pôrode, čo je spojené s porušením celistvosti novovytvorených ciev v polype.

Liečba trofoblastickej choroby

Chemoterapia. Od zavedenia antimetabolitov do praxe sa chemoterapia stala hlavnou metódou liečby malígneho trofoblastického ochorenia (tab. 1).

Tabuľka 1. Zásady výberu režimu chemoterapie

Poznámka. MTS - metotrexát; FA - kyselina listová; Act-D - aktinomycín D.

Indikácie pre chemoterapiu sú nasledovné:

▲ Histologická diagnóza chorionického karcinómu.

▲ Prítomnosť metastáz.

▲ Stabilná alebo zvyšujúca sa hladina v sére (3-CG po odstránení hydatidiformnej mole.

▲ Zvýšenie hladiny β-hCG po jeho predbežnom návrate do normálu.

Aktívne chemoterapeutické lieky proti malígnym trofoblastickým ochoreniam sú metotrexát, daktinomycín, alkylačné činidlá, cisplatina a 5-fluóruracil.

Voľba liečebného režimu sa v súčasnosti uskutočňuje s prihliadnutím na stupeň rizika vzniku rezistencie nádoru na chemoterapiu podľa škály WHO (tabuľka 15.2).

Tabuľka 2. Škála WHO na určenie rizika vzniku rezistencie

Rizikový faktor	0 bodov	1 bod	2 body	4 body
Vek	Až do 39	Viac ako 39	-	-
Výsledok predchádzajúceho tehotenstva	Hydatidiformný krtek	Potrat	Pôrod	-
Interval*, mesiace	Menej ako 4	4-6	7-12	Viac ako 12
hladina CHG, IU/l	Menej ako 10 3 **	10 3 -10 4	10 4 -10 5	Viac ako 105
Krvná skupina	-	0 alebo A	B alebo AB	-
Najväčší nádor, vrátane nádoru maternice	Menej ako 3 cm	3-5 cm	Viac ako 5 cm	-
Lokalizácia metastáz	-	Slezina, obličky	Gastrointestinálny trakt, pečeň	Mozog
Počet metastáz	-	1-3	4-8	Viac ako 8
Predchádzajúca chemoterapia	-	-	1 liek	2 a viac cytostatík

* Interval medzi koncom predchádzajúceho tehotenstva a začiatkom chemoterapie.

** Nízke hladiny hCG sa môžu vyskytnúť pri trofoblastických nádoroch v placente.

Podľa tabuľky. 2, u pacientov s trofoblastickým ochorením sa rozlišujú 3 stupne rizika vzniku rezistencie: nízke, stredné, vysoké. V závislosti od stupňa rizika sa liečba líši od monochemoterapie po režimy intenzívnej polychemoterapie.

Celkové skóre sa určí súčtom počtu skóre pre každý prognostický znak. Pri celkovom skóre menej ako 5 je riziko vzniku nádorovej rezistencie nízke, so skóre 5-7 - stredné a so skóre 8 a viac - vysoké.

Nemetastatické trofoblastické ochorenie. Metódou voľby je monochemoterapia metotrexátom alebo daktinomycínom. Jedným liekom sa dá vyliečiť 80 až 90 % pacientov, u ostatných je potrebná sekundárna liečba.

Aby sa vytvorili príležitosti na zvýšenie dávky metotrexátu a zníženie toxicity, kyselina listová sa používa spolu s metotrexátom. Metotrexát v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti sa predpisuje intramuskulárne na 1., 3., 5. a 7. deň a kyselina listová v dávke 5 mg/deň sa predpisuje na 2., 4., 6. a 8. deň. Kurzy sa opakujú hneď, ako sa pacient zotaví z predchádzajúceho kurzu.

Metastatický trofoblastický nádor stúpať. Pri trofoblastickom ochorení s nízkym rizikom sa používa rovnaká taktika liečby ako pri nemetastatickom ochorení. V prípadoch vysokého rizika sa najčastejšie používa kombinácia metotrexátu, daktinomycínu a chlorambucilu alebo cyklofosfamidu.

Pre pacientov sja-II štádiu ochorenia Odporúča sa nasledovné.

1. Ako prvá línia chemoterapie: metotrexát (20 mg/m2 intravenózne raz za 3 dni); daktinomycín (500 mcg intravenózne každý druhý deň). Liečebné kúry sa opakujú každé 2 týždne.
2. Ako druhá línia chemoterapie v prípade rezistencie nádoru na predchádzajúcu liečbu: cisplatina (100 mg/m2 intravenózne s vodnou záťažou a na pozadí antiemetickej liečby - 1. deň); etopozid (150 mg intravenózne 2., 3., 4., 5., 6. deň). Liečebné kúry sa opakujú každé 2 týždne.

Pre pacientov sIII-IV štádiu ochorenia použiť:

• cisplatina (100 mg/m2 intravenózne kvapkanie s vodnou záťažou a na pozadí antiemetickej liečby);
• metotrexát (20 mg/m2 intravenózne, raz za 3 dni, až do celkovej dávky 180-200 mg);
• daktinomycín (500 mikrónov intravenózne každý druhý deň);
• vinkristín (1,5 mg intravenózne raz týždenne).

Kurzy sa opakujú každé 2-3 týždne, ak sú kreatinín a neutrofily normálne.

Chemoterapia pokračuje dovtedy, kým hladina 3-HCG v sére neklesne na normálnu úroveň. Potom sa podávajú ďalšie 1-3 cykly. Nedávno sa použila citlivá odpoveď na (3-HCG a tieto dodatočné cykly nemusia byť potrebné u pacientov s nízkym rizikom U pacientov s vysokým rizikom sa odporúča 2-6 dodatočných cyklov chemoterapie.

Chirurgická liečba. Metódy evakuácie hydatidiformného krtka: kyretáž stien dutiny maternice alebo vákuová exkochleácia, v zriedkavých prípadoch - supravaginálna amputácia alebo hysterektómia.

Hysterektómia je dôležitou súčasťou liečby trofoblastickej choroby.

Indikácie pre operáciu sú:

1. Chemoterapeutická rezistencia alebo toxicita pri chorobe obmedzenej na maternicu.
2. Komplikácie, ako je vaginálne krvácanie, perforácia maternice, infekcia.
3. Starší pacienti, ktorí mnohokrát rodili s lokálnym procesom.

Liečenie ožiarením. U pacientov s metastázami v pečeni alebo mozgu sa môže počas chemoterapie vyvinúť krvácanie v dôsledku nekrózy nádoru. V takýchto prípadoch je indikované externé ožarovanie v dávke 20 Gy v 10-14 frakciách v kombinácii s polychemoterapiou. Pri ožarovaní na prevenciu alebo zníženie mozgového edému je potrebné vykonať dehydratačnú terapiu.

Nasleduj. Všetci pacienti majú byť monitorovaní mesačne s hladinami hCG monitorovanými minimálne počas prvého roka. Po roku by mali byť vysokorizikoví pacienti vyšetrovaní dvakrát ročne počas 5 rokov a potom každý rok. Hladiny β-CG sa kontrolujú pri každej návšteve.

Optimálne obdobie pre tehotenstvo je najmenej 1 rok po poslednej preventívnej chemoterapii pre pacientky v štádiách I-II ochorenia a 1,5 roka pre pacientky v štádiách III-IV. Možnosť ochrany pred nechceným a predčasným otehotnením pre ženy, ktoré mali trofoblastické ochorenie, je hormonálna antikoncepcia. Súčasne sa reguluje a normalizuje funkcia vaječníkov, narušená v dôsledku choroby a/alebo chemoterapie.

Lieky používané na liečbu trofoblastickej choroby neovplyvňujú komplement chromozómov matky a dieťaťa, čo potvrdzujú výsledky cytogenetických štúdií.

Predpoveď. Chemoterapia dokáže vyliečiť 100 % pacientov s nemetastatickým ochorením a 70 % a viac pacientov s vysokorizikovým ochorením. Choriový karcinóm vaječníkov nereaguje dobre na chemoterapiu a prognóza je takmer vždy zlá.

Prítomnosť metastáz zhoršuje prognózu ochorenia.

Hlavným prognostickým faktorom je dĺžka existencie chorionického karcinómu. Navyše, jeho zvláštnosťou, na rozdiel od mnohých foriem gynekologickej rakoviny, je, že oneskorenie začiatku liečby je vždy chybou lekárov a súvisí s ich nízkou kvalifikáciou.